ࡱ> dfabcq`ubjbjqPqP4::5  &j&j&j8^j|j hkk4kkkRmRmRm hr^u 9rNmNm9r9r kkhF 9r_ k k9rm kk Im&j~Df<$& Rm:nlo pRmRmRm7pRmRmRm9r9r9r9r   Q]$    ]     SOUHRN DAJn O PXPRAVKU 1. NZEV PXPRAVKU Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma Potahovan tablety 2. KVALITATIVN A KVANTITATIVN SLO}EN Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Jedna potahovan tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma Jedna potahovan tableta obsahuje 100 mg losartanum kalicum a 25 mg hydrochlorothiazidum. Pomocn ltka (pomocn ltky): Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Jedna potahovan tableta obsahuje 26,9 mg monohydrtu laktosy. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma Jedna potahovan tableta obsahuje 53,8 mg monohydrtu laktosy. pln seznam pomocnch ltek viz bod 6.1. 3. LKOV FORMA Potahovan tableta Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Svtle ~lut, kulat, bikonvexn potahovan tableta o promru 8 mm. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma Svtle ~lut, kulat, bikonvexn potahovan tableta o promru 10 mm. 4. KlinicK DAJE 4.1 Terapeutick indikace PYpravek Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma je ur en kl b esenciln hypertenze u paciento, jejich~ krevn tlak nen Ydn zvldn losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii. 4.2 Dvkovn a zposob podn PYpravek Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma lze podvat spolu s jinmi antihypertenzivy. PYpravek Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma je nutno zapjet douakem vody. PYpravek Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma lze podvat s jdlem nebo bez jdla. Hypertenze Kombinace losartan a hydrochlorothiazid nen ur ena k zahajovac l b, ale k l b paciento, jejich~ krevn tlak nen dostate n zvldn podvnm draseln soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii. Doporu uje se titrace dvky jednotlivch slo~ek (losartanu a hydrochlorothiazidu). Pokud je to z klinickho hlediska vhodn, lze pYmou zmnu z monoterapie na fixn kombinaci zv~it u paciento, jejich~ krevn tlak nen odpovdajcm zposobem upraven. Losartan/Hydroclorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Obvykl udr~ovac dvka pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma je jedna tableta pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg 1A Pharma (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jednou denn. U paciento, kteY odpovdajcm zposobem na l bu pYpravkem Losartan/Hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg 1A Pharma nereaguj, lze dvku zvait na maximln 2 tablety pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg 1A Pharma denn nebo na jednu tabletu pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 100 mg/25 mg 1A Pharma (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jednou denn. Obecn plat, ~e antihypertenznho inku se doshne do tY a~ tyY tdno po zahjen l by Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma Maximln dvka je jedna tableta pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 100 mg/25 mg 1A Pharma jednou denn. Obecn plat, ~e antihypertenznho inku se doshne do tY a~ tyY tdno po zahjen l by. Pou~it u paciento s poruchou funkce ledvin a u paciento na hemodialze U paciento se stYedn t~kou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30 50 ml/min) nen ~dn prava zahajovac dvky potYebn. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u paciento na hemodialze nedoporu uj. Tablety losartan/hydrochlorothioazid se u paciento s t~kou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmj pou~vat (viz bod 4.3). Pou~it u paciento s deplec intravaskulrnho objemu PYed podnm tablet losartan/ hydrochlorothioazid je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodku. Pou~it u paciento s poruchou funkce jater Kombinace losartan/hydrochlorothioazid je u paciento s t~kou poruchou funkce jater kontraindikovna (viz bod 4.3). Pou~it u starach paciento U starach paciento nen obvykle prava dvky potYebn. Pou~it u dt a dospvajcch (< 18 let) U dt a dospvajcch nejsou k dispozici ~dn zkuaenosti z klinickch hodnocen. Dtem a dospvajcm se tud~ nesm kombinace losartan/hydrochlorothiazid podvat. 4.3 Kontraindikace " Hypersenzitivita na losartan, derivty sulfonylamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou ltku tohoto pYpravku, " hypokalmie nebo hyperkalcmie neodpovdajc na l bu, " t~k porucha funkce jater; cholestza a obstruk n poruchy ~lu ovch cest, " refraktern hyponatrmie, " symtomatick hyperurikmie/dna, " 2. a 3. trimestr thotenstv (viz bod 4.4 a 4.6), " kojen (viz bod 4.6), " t~k porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu <30 ml/min), " anurie. 4.4 Zvlatn upozornn a opatYen pro pou~it Losartan Angioedm -pacienti a angioedmem v anamnze (otok tvYe, rto, hrdla a/nebo jazyka) mus bt pe liv sledovni (viz bod 4.8). Hypotenze a deplece intravaskulrnho objemu- U paciento s deplec objemu a/nebo sodku v dosledku siln diuretick l by, omezen pYjmu sol v potrav, projmu nebo zvracen, se zvlat po prvn dvce mo~e vyskytnout symptomatick hypotenze. Tyto stavy je nutno pYed podnm tablet pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma upravit (viz body 4.2 a 4.3). Poruchy rovnovhy elektrolyto Poruchy rovnovhy elektrolyto jsou u paciento s poruchou funkce ledvin, ae ji~ s diabetem nebo bez nj, ast, pYi em~ je nutno se jimi zabvat. Plazmatick koncentrace draslku a hodnoty clearance kreatininu mus tedy bt pe liv sledovny; zvlat mus bt pe liv sledovni pacienti se srde nm selhnm a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min. Sou asn podvn kalium aetYcch diuretik, doplHko draslku a substituto sol obsahujcch draslk s kombinac losartan/hydrochlorothiazid se nedoporu uje (viz bod 4.5). Porucha funkce jater Na zklad farmakokinetickch dajo, kter prokazuj vznamn zvaen plazmatick koncentrace losartanu u cirhotickch paciento, mus bt pacientom s mrnou a~ stYedn t~kou poruchou funkce jater v anamnze pYpravek Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma podvn opatrn. U paciento s t~kou poruchou funkce jater nejsou s losartanem ~dn terapeutick zkuaenosti. PYpravek Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma je tud~ u paciento s t~kou poruchou funkce jater kontraindikovn (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin  V dosledku inhibice renin-angiotenzinovho systmu byly hlaeny zmny renlnch funkc, v etn selhn ledvin (zejmna u paciento, u kterch je funkce ledvin zvisl na systmu renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s te~kou srde n nedostate nost nebo se stvajc dysfunkc ledvin). Stejn jako u jinch lko, kter ovlivHuj systm renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovn~ u paciento s bilaterln stenzou renln arterie nebo se stenzou tto arterie vedouc k jedin ledvin hlaeno zvaen mo oviny v krvi a srovho kreatininu; tyto zmny renlnch funkc mohou bt po ukon en l by reverzibiln. Losartan mus bt u paciento s bilaterln stenzou renln arterie nebo se stenzou arterie zsobujc solitrn ledvinu pou~vn opatrn. Transplantace ledvin U paciento s nedvnou transplantac ledvin nejsou ~dn zkuaenosti. Primrn hyperaldosteronismus Pacienti s primrnm aldosteronismem nebudou obecn na antihypertenziva posobc prostYednictvm inhibice renin-angiotensinovho systmu reagovat. Pou~vn tablet pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma se tedy nedoporu uje. Koronrn srde n choroba a cerebrovaskulrn choroba  Stejn jako u vaech antihypertenziv mo~e nadmrn pokles krevnho tlaku u paciento s ischemickou kardiovaskulrn a cerebrovaskulrn chorobou vst k infarktu myokardu nebo mrtvici. Srde n selhn- U paciento se srde nm selhnm, s poruchou funkce ledvin nebo bez n, existuje  jako u jinch l iv ovlivHujcch renin-angiotensinov systm  riziko t~k arteriln hypotenze a ( asto akutn) poruchy funkce ledvin. Stenza aorty a mitrln chlopn, obstruk n hypertrofick kardiomyopatie : Stejn jako je tomu u jinch vazodilattoro, je zvlatn opatrnosti tYeba u paciento se stenzou aorty nebo mitrln chlopn nebo u paciento s obstruk n hypertrofickou kardiomyopati. Etnick rozdly Jak bylo pozorovno u inhibitoro angiotenzin konvertujcho enzymu, losartan a jin antagonist angiotenzinu jsou zjevn mn inn pYi sni~ovn krevnho tlaku u ernoask populace, ne~ u populace jinho povodu, pravdpodobn v dosledku vyaa prevalence stavo s nzkou hladinou reninu u ernoask hypertenzn populace. Thotenstv  L ba losartanem nesm bt bhem thotenstv zahjena. Pokud nen pokra ovn v l b losartanem pova~ovno za nezbytn, pacientky plnujc thotenstv mus bt pYevedeny na jinou l bu hypertenze, a to takovou, kter m ovYen bezpe nostn profil, pokud jde o podvn v thotenstv. Jestli~e je zjiatno thotenstv, l ba losartanem mus bt ihned ukon ena, a pokud je to vhodn, je nutn zahjit jin zposob l by (viz body 4.3 a 4.6). Hydrochlorothiazid Hypotenze a poruchy rovnovhy elektrolyto  Stejn jako pYi jakkoli jin antihypertenzn l b se u nkterch paciento mo~e objevit symptomatick hypotenze. Pacienty je nutno sledovat, zda se u nich neobjev klinick projevy nerovnovhy tekutin a elektrolyto, napY. depleci objemu, hyponatrmii, hypochloremickou alkalzu, hypomagnezmii nebo hypokalmii, kter se mohou objevit pYi pYidru~enm projmu nebo zvracen. U takovch paciento je nutno v pYsluanch intervalech provdt pravideln stanovovn hladin srovch elektrolyto. PYi horkm po as se u edematznch paciento mo~e objevit dilu n hyponatrmie. Metabolick a endokrinn inky  L ba thiazidy mo~e zhorait glukzovou toleranci. Mo~e bt potYebn upravit dvku antidiabetik, v etn inzulinu (viz bod 4.5). Bhem l by thiazidy se mo~e projevit latentn diabetes mellitus. Thiazidy mohou sni~ovat vylu ovn vpnku mo  a mohou tak zposobit pYechodn a mrn zvaen srovho vpnku. Vrazn hyperkalcmie mo~e bt projevem skryt hyperparatyrezy. Thiazidy je nutno pYed provdnm testo funkce pYattn ~lzy vysadit. L bu thiazidovmi diuretiky mohou provzet zvaen hladin cholesterolu a triglycerido. L ba thiazidy mo~e u nkterch paciento vyvolat hyperurikmii a/nebo dnu. Jeliko~ losartan hladiny kyseliny mo ov sni~uje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikmii mrn. Porucha funkce jater  Thiazidy je nutno u paciento s poruchou funkce jater nebo s progresivn chorobou jater pou~vat opatrn, proto~e mohou vyvolat intrahepatickou cholestzu a proto~e mal zmny rovnovhy tekutin a elektrolyto mohou vyvolat hepatick kma. PYpravek Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma je u paciento s t~kou poruchou funkce jater kontraindikovn (viz body 4.3 a 5.2). Jin  Upaciento l ench thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivn reakce, a to bez ohledu na to, zda maj alergii nebo bronchiln astma v anamnze. PYi pou~vn thiazido byla hlaena exacerbace nebo aktivace systmovho lupus erythematosus. Dopingov testy Hydrochlorothiazidy mohou zposobit pozitivn laboratorn nlez pYi dopingovm vyaetYen. Pomocn ltka Pacienti se vzcnmi ddi nmi problmy s nesnaenlivost galaktzy, s vrozenm deficitem laktzy nebo s malabsorpc glukzy-galaktzy nesmj tento pYpravek u~vat (viz bod 6.1). Interakce s jinmi l ivmi pYpravky a jin formy interakce Losartan Bylo hlaeno, ~e rifampicin a flukonazol sni~uj hladiny aktivnho metabolitu. Klinick dosledky tchto interakc nebyly hodnoceny. Jako je tomu u jinch l iv, kter blokuj angiotensin II nebo jeho inky, sou asn podvn kalium aetYcch diuretik (napY. amilorid, triamteren, spironolakton), suplementace draslkem nebo podvn substituto sol obsahujcch draslk, mo~e vst ke zvaen srovch hladin draslku. Sou asn podvn tchto l iv se nedoporu uje. Jako u jinch l iv ovlivHujcch vylu ovn sodku, mo~e bt sn~eno vylu ovn lithia. Pokud se maj soli lithia podvat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, mus bt srov hladiny lithia pe liv sledovny. Pokud se antagonist angiotenzinu II podvaj sou asn s nesteroidnmi antirevmatiky (tj. selektivnmi inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizntlivch dvkch) a neselektivnmi nesteroidnmi antirevmatiky, mo~e dojt k oslaben antihypertenznho inku. Sou asn pou~vn antagonisto angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidnch antirevmatik mo~e vst ke zvaen rizika zhoraen renlnch funkc, v etn mo~nho akutnho selhn ledvin, a ke zvaen srovho draslku, zvlat u paciento se stvajc sn~enou funkc ledvin. Tuto kombinaci je nutno podvat opatrn, zvlat u starach paciento. Pacienti mus bt odpovdajcm zposobem zavodHovni, pYi em~ po zahjen soub~n l by a pak pravideln pot je nutno zv~it monitorovn renlnch funkc. U nkterch paciento se sn~enou funkc ledvin l ench nesteroidnmi antirevmatiky, v etn selektivnch inhibitoro cyklooxygenzy 2, mo~e sou asn podvn antagonisto receptoru angiotenzinu II vst k dalamu zhoraen renlnch funkc. Tyto inky jsou obvykle reverzibiln. Jin ltky navozujc hypotenzi jako jsou tricyklick antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: sou asn podvn s tmito l ivy, jejich~ hlavnm inkem nebo ne~doucm inkem je sn~en tlaku krve, mo~e riziko hypotenze zeslit. Hydrochlorothiazid PYi sou asnm podvn mohou s thiazidovmi diuretiky interagovat nsledujc l iva: Alkohol, barbiturty, narkotika nebo antidepresiva: Mo~e se objevit potenciace ortostatick hypotenze. Antidiabetika (perorln a inzulin): L ba thiazidy mo~e ovlivnit glukzovou toleranci. Mo~e bt nutn upravit dvku antidiabetika.Metformin je nutno pou~vat opatrn kvoli riziku lakttov acidzy, ke kter mo~e dojt v dosledku mo~nho funk nho selhn ledvin souvisejcho s hydrochlorothiazidem. Jin antihypertenziva: Aditivn inek. Cholestyramin a kolestipolov pryskyYice: Absorpce hydrochlorothiazidu je v pYtomnosti aniontovch iontomni ovch pryskyYic zhoraena. Jednotliv dvky bu cholestyraminu nebo kolestipolovch pryskyYic v~ou hydrochlorothiazid a sni~uj jeho absorpci z gastrointestinlnho traktu a~ o 85, respektive 43 procent. Kortikosteroidy, ACTH Zvaen deplece elektrolyto, zejmna hypokalmie. Presorick aminy (napY. adrenalin) Mo~n sn~en odpovdi na presorick aminy, kter nicmn nen natolik vrazn, aby vylu ovano jejich pou~it. Perifern myorelaxancia, nedepolarizujc (napY. tubokurarin) Mo~n zeslen odpovdi na myorelaxancia. Lithium Diuretika sni~uj renln clearance lithia a pYinaej vysok riziko lithiov toxicity; sou asn pou~vn se nedoporu uje. L iv pYpravky pou~van pYi l b dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol) prava dvky urikosurik moYe bt nezbytn, proto~e hydrochlorothiazid mo~e zvyaovat hladinu kyseliny mo ov v sru. Zvaen dvek probenecidu nebo sulfinpyrazonu mo~e bt nezbytn. Sou asn podvn thiazidu mo~e zvait incidenci hypersenzitivnch reakc na allopurinol. Anticholinergika (napY. atropin, biperiden) Zvaen biologick dostupnosti thiazidovch diuretik prostYednictvm sn~en gastrointestinln motility a rychlosti vyprazdHovn ~aludku. Cytotoxick ltky (napY. cyklofosfamid, methotrext) Thiazidy mohou sni~ovat renln exkreci cytotoxickch pYpravko a potencovat jejich myelosupresivn inky. Salicylty V pYpad vysokch dvek salicylto mo~e hydrochlorothiazid zesilovat toxick inky salicylto na centrln nervov systm. Methyldopa: Existuj ojedinl hlaen hemolytick anmie vyskytnuva se pYi sou asnm podvn hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin: Sou asn l ba cyklosporinem mo~e zvyaovat riziko hyperurikmie a komplikac pYipomnajcch dnu. Digitalisov glykosidy: Thiazidy navozen hypokalmie nebo hypomagnezmie mo~e usnadnit nstup digitalisem navozench srde nch arytmi. L iv pYravky ovlivnn zmnami hladin draslku v sru Pravideln sledovn srovho draslku a EKG se doporu uje pYi podvn kombinace losartan/hydrochlorothiazid s l ivmi pYpravky, kter mohou bt ovlivny zmnami hladiny draslku v sru (napY.digitalisov glykosidy a antiarytmika), a s nsledujcmi l ivmi pYpravky navozujcmi torsades de pointes (komorov tachykardie) (v etn nkterch antiarytmik), jeliko~ hypokalmie je predisponujcm faktorem vzniku torsades de pointes (komorov tachykardie): " Antiarytmika tYdy Ia (napY. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). " Antiarytmika tYdy III (napY. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). " Nkter antipsychotika (napY. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). " Jin (napY. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin). Vpnkov soli Thiazidov diuretika mohou zvyaovat hladiny srovho vpnku v dosledku sn~enho vylu ovn.Pokud musej bt doplHky vpnku pYedepisovny, mus bt hladiny vpnku v sru monitorovny a podle toho mus bt dvkovn vpnku upraveno. Interakce s laboratornmi testy Kvoli inkom na metabolismus vpnku mohou thiazidy interferovat s testy funkce pYattn ~lzy (viz bod 4.4). Karbamazepin Riziko symptomatick hyponatrmie. Je tYeba provdt klinick a biologick monitorovn. Jodovan kontrastn ltky PYi dehydrataci navozen diuretiky existuje zvaen riziko akutnho selhn ledvin, zvlat pYi vysokch dvkch jodovanho pYpravku. Pacienti mus bt pYed podnm tchto ltek rehydratovni. Amfotericin B (parenterln), kortikosteroidy, ACTH nebo stimula n laxativa Hydrochlorothiazid mo~e zesilovat nerovnovhu elektrolyto, zejmna hypokalmii. Thotenstv a kojen Thotenstv Pou~it pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma v prvnm trimestru thotenstv se nedoporu uje (viz bod 4.4). Pou~it pYpravku Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma ve 2. a 3. trimestru thotenstv je kontraindikovno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologick dokazy tkajc se rizika teratogenity pYi podvn ACE inhibitoro bhem prvnho trimestru thotenstv nebyly nezvratn; mal nrost rizika vaak nelze vylou it. I kdy~ neexistuj ~dn kontrolovan epidemiologick daje pokud jde o riziko pYi podvn antagonisto receptoru angiotenzinu II, pro tuto tYdu l iv mo~e existovat riziko podobn. Pokud pokra ovn v l b antagonisty receptoru angiotenzinu II nen pova~ovno za nezbytn, pacientky plnujc thotenstv mus bt pYevedeny na jinou l bu vysokho krevnho tlaku, a to takovou, kter m ovYen bezpe nostn profil, pokud jde o podvn v thotenstv. Jestli~e je diagnza thotenstv stanovena, l ba losartanem mus bt ihned ukon ena, a pokud je to vhodn, je nutn zahjit jin zposob l by. Je znmo, ~e expozice losartanem bhem druhho a tYetho trimestru vede u lovka k fetotoxicit (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpo~dn osifikace lebky) a k novorozeneck toxicit (selhn ledvin, hypotenze, hyperkalmie). (Viz tak bod 5.3.) Pokud by doalo k expozici losartanu od druhho trimestru thotenstv, doporu uje se sonografick kontrola funkce ledvin a lebky. Dti, jejich~ matky u~valy losartan, mus bt pe liv sledovny, zda se u nich neobjev hypotenze (viz tak body 4.3 a 4.4). Hydrochlorothiazid mo~e sni~ovat jak plazmatick objem, tak protok krve dlohou a placentou. Thiazidy prostupuj placentln barirou a objevuj se pupe nkov krvi. Mohou zposobit poruchy rovnovhy elektrolyto u plodu a pYpadn dala reakce, kter byly pozorovny u dosplch. Po l b matek thiazidy byly hlaeny pYpady trombocytopenie u novorozenco a fetln nebo novorozeneck ~loutenka. Kojen Nen znmo, zda se losartan vylu uje do lidskho mateYskho mlka. Losartan se vaak vylu uje do mateYskho mlka potkano. Vzhledem k tomu, ~e ~dn informace o pou~vn losartanu bhem kojen nejsou k dispozici, podvn losartanu kojcm matkm se nedoporu uje a pacientka, zvlat pokud koj novorozence nebo pYed asn narozen dt, m bt pYevedena na alternativn medikaci s lpe stanovenm bezpe nostnm profilem v dob kojen. Thiazidy do mateYskho mlka prostupuj a mohou inhibovat kojen. Kvoli potencilnmu vzniku ne~doucch inko u kojence je pYpravek Losartan/Hydroclorothiazid 1A Pharma bhem kojen kontraindikovn (viz bod 4.3). 4.7 inky na schopnost Ydit a obsluhovat stroje Studie hodnotc inky na schopnost Ydit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. PYi Yzen dopravnch prostYedko nebo obsluze strojo je vaak nutno mt na mysli, ~e bhem antihypertenzn l by, zejmna pYi zahjen l by a zvyaovn dvky, se mo~e pYle~itostn vyskytnout zvrae nebo maltnost. 4.8 Ne~douc inky Tam, kde je to pYhodn, jsou ne~douc inky uveden dle klasifikovny podle tYdy orgnovch systmo za pou~it nsledujc konvence: velmi ast: e" 1/10 ast: e"1/100, < 1/10 mn ast: e" 1/1 000, < 1/100 vzcn: e" 1/10 000, < 1/1 000 velmi vzcn: <1/10 000 nen znmo: . (z dostupnch dajo nelze ur it). V klinickch hodnocench provedench s kombinac draseln sol losartanu a hydrochlorothiazid nebyly pozorovny ~dn ne~douc inky specifick pro tuto kombinaci. Ne~douc inky byly omezeny na ne~douc inky dosud hlaen u draseln soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovanch klinickch hodnoce48\~0 V \ V t v p r dfh46˻ˬ˝˻˻ˬ˄y˄ygX˻XXXhs.h pCJaJmHsH"hs.h{5;CJaJmHsHhs.h5CJaJhs.h5aJhs.h{;CJaJmHsHhs.hdCJaJmHsHhs.h9CJaJmHsHhs.h{5CJaJmHsHhs.h{CJaJmHsH'hs.h{5CJOJQJaJmHsH!hk"5CJOJQJaJmHsH"468^`2 Z \ g h  K R $7^7`a$$a$ $ v#a$$uuR T V v x fhbp $7^7`a$$a$6bZ!!""# $|$$$&R&H****+++,...22377F72=4=`===&>*>ssschs.h{6CJaJmHsHhk"h{>*CJaJmHsHhk"h{CJaJmHsHhs.hk"CJaJmHsHh{CJaJmHsH"hs.h{56CJaJmHsHhs.h{5CJaJmHsHhs.h{>*CJaJmHsH"hs.h{5>*CJaJmHsHhs.h{CJaJmHsH&jl@fX!Z!!"""## $z$|$$% &"&$&N&R&$a$R&h''~(()l)).*D*F*H***++,...122377D72=$a$ $L^`La$2=4=`===*>?@p@AABCCXDEEEEvHHL L2LLQQHQRgdk"$a$*>>,??@r@ABCZDEEEEvHH L2LLQJQWPWrYY.Z@Z"\]]]^__|dŶ񶦶ug\hs.h{CJaJhs.h{56CJaJhE&h{5CJaJmH sH hE&h{CJaJmH sH "hs.h{56CJaJmH sH hs.h{>*CJaJmH sH hs.h{CJaJmH sH hs.h{>*CJaJmHsHhs.h{6CJaJmHsHhk"CJaJmHsHhs.h{CJaJmHsH"RRTTxUzUW WNW.Z0Z>Z"\$\D\\\]]^^___"`b|d~dj$ & Fa$$a$|d~djjllnnn|o~ooPpRppw@wwxx"x y"yy{{{{D|d}꿰zkhk"hk"CJaJmH sH hk"CJaJmH sH h{CJaJmH sH hs.h{"hs.h{6CJ]aJmH sH hk"h{CJaJmH sH hs.h{CJaJmH sH hs.h{6CJ]aJhs.h{56CJaJhs.h{CJaJhk"h{CJaJ*jjDkkllzmnnn|o~ooPpRpprrrssF$Eƀrfa$$a$s^s~uuuvv^v>w@wwxx&x y"yy6{{{{{J|d}f}}~~~$a$d}f}}~~~̀΀̂΂@؆چjƌȌƍ0|<>ڐЭ}qehs.h{ sfhs.h{ sf hs.h{hs.h{mH sH  sfhs.h{6CJ]aJhk"h{CJaJhs.h{CJaJhs.h{sfhs.h{sfhs.h{CJaJmH sH "hs.h{6CJ]aJmH sH hk"h{CJaJmH sH &~̀΀ʂ΂@؆چjzƌȌ $L^`La$$a$ȍ|ď<>ڐܐ~ȑƜƝܠޠ vΨШ$ & Fa$$a$ȑ"4 ޠ vШ.0LNJοοαqeT!hs.h{]mH sH )tfhs.h{hs.h{6CJ]aJhs.h{6>*CJaJUhs.h{mHsHhs.h{5CJaJhs.h{CJaJhs.h{56CJaJhs.h{CJaJmHsHhs.h{CJaJmH sH "hs.h{56CJaJmH sH hs.h{5CJaJmH sH  >l~dfJL$a$nch esenciln hypertenze byla zvrae jedinm ne~doucm inkem hlaenm jako souvisejc s l ivmi ltkami, kter se vyskytl s incidenc vyaa ne~ u placeba u 1 % nebo vce paciento l ench losartanem a hydrochlorothiazidem. Krom tchto inko jsou zde dala nsledujc ne~douc inky hlaen po uveden pYpravku na trh: Poruchy jater a ~lu ovch cest Vzcn: hepatitida VyaetYen Vzcn: hyperkalmie, zvaen ALT Dalami ne~doucmi inky, kter byly pozorovny u jedn ze slo~ek a kter mohou bt potencilnmi ne~doucmi inky u kombinace draseln sol losartanu/hydrochlorothiazid jsou nsledujc: Losartan Poruchy krve a lymfatickho systmu Mn ast: anmie, Henoch-Schnleinova purpura, ekchymza, hemolza Poruchy imunitnho systmu Vzcn: anafylaktick reakce, angioedm, kopYivka Poruchy metabolismu a v~ivy Mn ast: anorexie, dna Psychiatrick poruchy ast: nespavost Mn ast: zkost, zkostn porucha, panick porucha, zmatenost, deprese, abnormln sny, poruchy spnku, ospalost, zhoraen pamti Poruchy nervovho systmu ast: bolesti hlavy, zvrae Mn ast: nervozita, parestzie, perifern neuropatie, tremor, migrna, synkopa O n poruchy Mn ast: rozostYen vidn, plen/pchn v oku, konjunktivitida, pokles ostrosti vidn Uan poruchy Mn ast: vertigo, tinitus Srde n poruchy Mn ast: hypotenze, ortostatick hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokda stupn II, cerebrovaskulrn pYhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace sn, sinusov bradykardie, tachykardie, komorov tachykardie, fibrilace komor) Cvn poruchy Mn ast: vaskulitida Respira n, hrudn a mediastinln poruchy ast:kaael, infekce hornch cest dchacch, ucpn nosu, sinusitida, poruchy vedlejach nosnch dutin Mn ast: faryngeln dyskomfort, faryngitida, laryngitida, duanost, bronchitida, epistaxe, rinitida, respira n kongesce Gastrointestinln poruchy ast: bolesti bYicha, nauzea, projem, dyspepsie Mn ast: zcpa, bolest zubo, sucho v stech, flatulence, gastritida, zvracen Poruchy jater a ~lu ovch cest Nen znmo: abnormality jaternch funkc Poruchy ko~e a podko~ Mn ast: alopecie, dermatitida, such ko~e, erythema, zarudnut, fotosenzitivita, pruritus, vyr~ka, kopYivka, pocen Poruchy pohybovho systmu a pojivov tkn ast: svalov kYe e, bolesti v zdech, bolesti v nohou, myalgie Mn ast: bolesti v pa~i, otok kloubo, bolesti v kolen, muskuloskeletln bolesti , bolesti v rameni, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalov slabost Poruchy ledvin a mo ovch cest Mn ast: nokturie, ast nutkn na mo en, infekce mo ovch cest Poruchy reproduk nho systmu a choroby prso Mn ast: sn~en libido, impotence Celkov poruchy a reakce v mst aplikace ast:astenie, nava, bolest na hrudi Mn ast: edm obli eje, hore ka VyaetYen ast: hyperkalmie, mrn sn~en hematokritu a hemoglobinu Mn ast: mrn zvaen srovch hladin mo oviny a kreatininu Velmi vzcn: zvaen jaternch enzymo a bilirubinu Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatickho systmu Mn ast: agranulocytza, aplastick anmie, hemolytick anmie, leukopenie, purpura, trombocytopenie Poruchy imunitnho systmu Vzcn: anafylaktick reakce Poruchy metabolismu a v~ivy Mn ast: anorexie, hyperglykmie, hyperurikmie, hypokalmie, hyponatrmie Psychiatrick poruchy Mn ast: insomnie Poruchy nervovho systmu ast: bolesti hlavy Poruchy oka Mn ast: pYechodn rozostYen vidn, xanthopsie Cvn poruchy Mn ast: nekrotizujc angiitida (vaskulitida, ko~n vaskulitida) Respira n, hrudn a mediastinln poruchy Mn ast: dechov tseH v etn pneumonitidy a plicnho edmu Gastrointestinln poruchy Mn ast: sialoadenitida, spazmy, podr~dn ~aludku, nauzea, zvracen, projem, zcpa Poruchy jater a ~lu ovch cest Mn ast: ~loutenka (intrahepatick cholestza), pankreatitida Poruchy ko~e a podko~n tkn Mn ast: fotosenzitivita, kopYivka, toxick epidermln nekrolza Poruchy pohybovho stroj a pojivov tkn Mn ast: svalov kYe e Poruchy ledvin a mo ovch cest Mn ast: glykosurie, intersticiln nefritida, renln dysfunkce, selhn ledvin Celkov poruchy a reakce v mst aplikace Mn ast: hore ka, zvrae 4.9 PYedvkovn K l b pYedvkovn pYpravkem Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma nejsou k dispozici ~dn specifick informace. L ba je symptomatick a podporn. L bu pYpravkem Losartan/Hydrochlorothiazid 1A Pharma je nutno vysadit a pacienta pe liv sledovat. Navr~en opatYen zahrnuj navozen zvracen, pokud k po~it doalo nedvno, a npravu dehydratace, elektrolytov nerovnovhy, hepatickho kmatu a hypotenze pomoc zavedench postupo. Losartan O pYedvkovn u lid jsou k dispozici jen omezen daje. Nejpravdpodobnjami projevy pYedvkovn by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se mo~e vyskytnout v dosledku parasympatick (vagov) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatick hypotenze, je nutno zahjit podpornou l bu. Ani losartan, ani jeho aktivn metabolit nelze odstranit hemodialzou. Hydrochlorothiazid Nej astjami pozorovanmi pYznaky a symptomy jsou pYznaky a symptomy zapY inn deplec elektrolyto (hypokalmie, hypochlormie, hyponatrmie) a dehydratace v dosledku nadmrn diurzy. Pokud byl rovn~ podn digitalis, mo~e hypokalmie zeslit akutn srde n arytmie. Mra, do jak je hydrochlorothiazid odstraHovn hemodialzou, nebyla stanovena. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: kombinace obsahujc antagonistu receptoru angiotensinu II (typ AT1)a thiazidov diuretikum, antihypertenzivum ATC kd: C09DA01 Kombinace losartan  hydrochlorothiazid Ukzalo se, ~e slo~ky pYpravku Losartan/Hydrochlorothiazid maj na sni~ovn krevnho tlaku aditivn inek, kdy krevn tlak sni~uj vta mrou, ne~ ka~d ze slo~ek samostatn. M se za to, ~e tento inek je vsledkem komplementrnho posoben obou slo~ek. Dle hydrochlorothiazid v dosledku svho diuretickho inku zvyauje aktivitu reninu v plasm, zvyauje sekreci aldosteronu, sni~uje srov draslk a zvyauje hladiny angiotensinu II. Podvn losartanu blokuje vaechny fyziologicky relevantn inky angiotensinu II a prostYednictvm inhibice aldosteronu mo~e mt sklon ke zmrnn ztrt draslku doprovzejcch podvn diuretika. Bylo ukzno, ~e losartan m mrn a pYechodn urikosurick inek. U hydrochlorothiazidu bylo ukzno, ~e zposobuje mrn zvaen mo ov kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu m sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikmii. Antihypertenzn inek podn pYpravku Losartan/Hydrochlorothiazid pYetrvv po dobu 24 hodin. V klinickch hodnocench trvajcch alespoH jeden rok byl antihypertenzn inek pYi dlouhodob l b zachovn. Navzdory vznamnmu poklesu krevnho tlaku nemlo podvn pYpravku Losartan/Hydrochlorothiazid ~dn klinicky vznamn vliv na srde n tep. V klinickch hodnocench byl po 12 tdnech l by kombinac losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimln diastolick krevn tlak v sed sn~en v promru a~ o 13,2 mmHg. PYpravek Losartan/Hydrochlorothiazid je inn pYi sni~ovn krevnho tlaku u mu~o i ~en, ernoaskch i ne ernoaskch a u mladach (<65 let) i starach (.65 let) paciento, pYi em~ je inn pYi vaech stupnch hypertenze. Losartan Losartan je synteticky pYipravenm perorlnm antagonistou receptoru angiotensinu-II (typy AT1). Angiotensin II, co~ je siln vasokonstriktor, je primrnm aktivnm hormonem renin/angiotensinovho systmu a dole~itou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se v~e na receptor AT1, kter se nachz v mnohch tknch (napY. hladk svalovin cv, nadledvinkch, ledvinch a v srdci) a kter vykazuje nkolik dole~itch biologickch funkc,v etn vasokonstrikce a uvolnn aldosteronu. Angiotensin II rovn~ stimuluje proliferaci bunk hladk svaloviny. Losartan selektivn blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivn karboxylov metabolit E-3174 blokuj vaechny fyziologicky relevantn inky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntzy. Losartan nem agonistick inek ani neblokuje receptory jinch hormono ani iontov kanly dole~it pro kardiovaskulrn regulaci. Losartan navc neinhibuje ACE (kininza II), co~ je enzym, kter degraduje bradykinin. V dosledku toho nezesiluje ne~douc inky zprostYedkovan bradykininem. Bhem podvn losartanu vede odstrann negativn zptn vazby na vylu ovn reninu zprostYedkovan angiotensinem II ke zvaen aktivity reninu v plazm (plasma renin activity  PRA). Zvaen PRA vede ke zvaen angiotensinu II v plazm. Navzdory tmto zvaenm jsou antihypertenzn aktivita a pokles plazmatickch koncentrac aldosteronu zachovny, co~ ukazuje na innou blokdu receptoru angiotensinu II. Po vysazen losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II do 3 dno na vchoz hodnoty. Jak losartan, tak jeho hlavn aktivn metabolit, maj mnohem vyaa afinitu k receptoru AT1, ne~ k receptoru AT2. Aktivn metabolit je v hmotnostnm vyjdYen 10- a~ 40krt innja ne~ losartan. Ve studii specificky navr~en k vyhodnocen incidence kaale u paciento l ench losartanem v porovnn s pacienty l enmi ACE inhibitory byla incidence kaale hlaenho pacienty l enmi losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobn a byla vznamn ni~a ne~ u paciento l ench ACE inhibitorem. Krom toho v celkov analze 16 dvojit zaslepench klinickch hodnocen na 4 131 pacientech byla incidence spontnn hlaenho kaale u paciento l ench losartanem podobn (3,1 %) incidenci u paciento l ench placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatmco incidence u paciento, kterm byly podvny ACE inhibitory, byla 8,8 %. U nediabetickch hypertenznch paciento s proteinuri podvn draseln soli losartanu vznamn sni~uje proteinurii, frak n exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovv mru glomerulrn filtrace a sni~uje filtra n frakci. Obecn losartan zposobuje sn~en hladiny kyseliny mo ov v sru (obvykle <0,4 mg/dl), co~ pYi chronick l b pYetrvvalo. Losartan neml ~dn vliv na autonomn reflexy a neml ~dn trval vliv na plazmatick noradrenalin. U paciento se selhnm lev komory navodily dvky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivn hemodynamick a neurohormonln inky vyzna ujc se zvaenm srde nho indexu a poklesem plicnho kapilrnho tlaku v zaklnn (capillary wedge pressure), systmov cvn rezistence, stYedn hodnoty systmovho arterilnho tlaku a rychlosti srde n akce a sn~enm cirkulujcch hladin aldosteronu a noradrenalinu. Vskyt hypotenze byl u tchto paciento se selhnm srdce zvisl na dvce. Hypertenzn studie V kontrolovanch klinickch studich navodilo podvn losartanu jednou denn pacientom s mrnou a~ stYedn t~kou esenciln hypertenz statisticky vznamn sn~en systolickho a diastolickho krevnho tlaku. MYen krevnho tlaku 24 hodin po podn dvky v porovnn s mYenm 5 a~ 6 hodin po dvce prokzalo sn~en krevnho tlaku po dobu 24 hodin; pYirozen diurnln rytmus byl zachovn. Sn~en krevnho tlaku na konci intervalu mezi dvkami dosahovalo 70 a~ 80 % inku pozorovanho 5 a~ 6 hodin po dvce. Vysazen losartanu u hypertenznch paciento nevedlo k nhlmu zvaen krevnho tlaku (rebound). Navzdory vraznmu poklesu krevnho tlaku losartan neml ~dn klinicky vznamn inky na rychlost srde n akce. Losartan je u ~en i mu~o stejn inn, stejn tak u mladach (do 65 let) a starach hypertenznch paciento. Studie LIFE Studie  Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou, trojit zaslepenou, aktivnm kompartorem kontrolovanou studi provedenou u 9 193 hypertenznch paciento ve vku od 55 do 80 let s hypertrofi lev komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizovni do skupiny l en jednou denn losartanem v dvce 50 mg nebo do skupiny l en jednou denn atenololem v dvce 50 mg. Pokud se nedoshlo clovho krevnho tlaku (< 140/90 mmHg), byl napYed pYidn hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v pYpad potYeby byla pot dvka losartanu nebo atenololu zvaena na 100 mg jednou denn. Pokud to bylo nezbytn k dosa~en clovho krevnho tlaku, byla pYidna jin antihypertenziva s vjimkou ACE inhibitoro,antagonisto angiotenzinu II nebo betabloktoro. StYedn dlka sledovn byla 4,8 roku. Primrnm clovm parametrem byl souhrn kardiovaskulrn morbidity a mortality mYen sn~enm kombinovan incidence mrt z kardiovaskulrnch pY in, cvnch mozkovch pYhody a infarkto myokardu. V obou sledovanch skupinch byl krevn tlak vznamn sn~en na podobn rovn. L ba losartanem vedla ke 13,0% sn~en rizika dosa~en clovho parametru (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77 0,98) v porovnn s atenololem. Tento jev bylo zejmna mo~no pYisoudit sn~en incidence cvn mozkov pYhody. L ba losartanem sni~ovala v porovnn s atenololem riziko cvn mozkov pYhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63 0,89). Po ty kardiovaskulrnch mrt a infarkto myokardu nebyly mezi l enmi skupinami vznamn odlian. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidov diuretikum. Mechanismus antihypertenznho inku thiazido nen zcela znm. Thiazidy ovlivHuj renln tubulrn mechanismy reabsorpce elektrolyto, pYi em~ pYmo zvyauj exkreci sodku a chloridovho iontu v pYibli~n ekvivalentnch mno~stvch. Diuretick inek hydrochlorothiazidu sni~uje objem plazmy, zvyauje plazmatickou aktivitu reninu a zvyauje vylu ovn aldosteronu s nslednmi zvaenmi ztrt draslku a hydrogenuhli itano mo , a sni~uje srov hladiny draslku. Spojen renin-aldosteron je zprostYedkovno angiotensinem II a proto sou asn podvn antagonisto receptoru angiotensinu II m vede ke sn~en ztrt draslku spojench s thiazidovmi diuretiky. Po perorlnm podn za ne diurza do 2 hodin, maxima dosahuje asi za 4 hodiny a trv asi 6 a~ 12 hodin. Antihypertenzn inek pYetrvv po dobu a~ 24 hodin. 5.2 Farmakokinetick vlastnosti Absorpce Losartan Po perorlnm podn se losartan dobYe vstYebv a podstupuje metabolismus prvnho prochodu jtry, pYi em~ se vytvY aktivn karboxylov metabolit a dala ne inn metabolity. Systmov biologick dostupnost losartanu v tabletch je asi 33 %. StYedn hodnoty maximlnch koncentrac losartanu se doshne do jedn hodiny a jeho innho metabolitu do 3 a~ 4 hodin. Podvn l ivho pYpravku se standardizovanm jdlem nemlo na profil koncentrace losartanu v plazm ~dn klinicky vznamn vliv. Distribuce Losartan Jak losartan, tak jeho aktivn metabolit jsou z e" 99 % vzny na blkoviny plazmy, pYedevam na albumin. Distribu n objem losartanu je 34 litro. Studie na potkanech ukazuj, ~e losartan prostupuje hematoencefalickou barirou velmi apatn, pokud vobec. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid prostupuje placentrn barirou, ale neprostupuje hematoencefalickou barirou a je vylu ovn do mateYskho mlka. Biotransformace Losartan Asi 14 % intravenzn i perorln podan dvky losartanu se pYemHuje na inn metabolit. Po perorlnm a intravenznm podn draseln soli losartanu zna en 14C je radioaktivita plazmy pYisuzovna pYedevam losartanu a jeho innmu metabolitu. Asi u 1 % sledovanch jedinco byla zjiatna minimln pYemna losartanu na inn metabolit. Krom aktivnho metabolitu se tvoY inaktivn metabolity, v etn dvou hlavnch metabolito tvoYench hydroxylac butylovho postrannho Yetzce a vedlejaho metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu. Eliminace Losartan Plazmatick clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho innho metabolitu 50 ml/min. Renln clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivnho metabolitu 26 ml/min. PYi perorlnm podvn losartanu se pYibli~n 4 % dvky vylou  v nezmnn podob mo  a asi 6 % dvky se vylou  mo  v podob innho metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivnho metabolitu je v rozmez dvek a~ do 200 mg draseln soli losartanu, podan perorln, linern. Po perorlnm podn kles plazmatick koncentrace losartanu a jeho aktivnho metabolitu polyexponenciln, s kone nm polo asem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6 9 hodin (aktivn metabolit). PYi podvn dvky 100 mg 1x denn se losartan ani jeho aktivn metabolit v plazm vznamn nehromad. Losartan a jeho metabolity jsou vylu ovny jak mo , tak ~lu . Po perorln dvce losartanu zna enho 14C lovku se okolo 35 % radioaktivity objev v mo i a 58 % ve stolici. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid nen metabolizovn, ale je rychle vylu ovn ledvinami. PYi sledovn plazmatickch hladin po dobu alespoH 24 hodin bylo zjiatno, ~e plazmatick polo as se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Do 24 hodin je alespoH 61 procent perorln podan dvky vylou eno v nezmnn form.. Individuln rozdly u paciento Kombinace losartan  hydrochlorothiazid Plazmatick koncentrace losartanu a jeho aktivnho metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starach hypertoniko nejsou vznamn odlian od plazmatickch koncentrac u mladch hypertoniko. Losartan U paciento s mrnou a~ stYedn t~kou alkoholovou jatern cirhzou byly plazmatick hladiny losartanu a jeho aktivnho metabolitu po perorlnm podn 5krt, respektive 1,7krt vyaa, ne~ u mladch mu~skch dobrovolnko. Ani losartan, ani jeho aktivn metabolit nelze hemodialzou odstranit. 5.3 PYedklinick daje vztahujc se k bezpe nosti PYedklinick daje neodhaluj ~dn specifick rizika pro lovka na zklad konven nch studi obecn farmakologie, genotoxicity a kancerogennho potencilu. Toxick potencil kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studich chronick toxicity trvajcch a~ aest msco na potkanech a psech po perorlnm podn, pYi em~ zmny pozorovan v tchto studich kombinace losartan/hydrochlorothiazid byly hlavn navozeny losartanovou slo~kou. Podvn kombinace losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametro ervench krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup mo ovinovho dusku v sru, pokles hmotnosti srdce (bez histologickho koreltu) a gastrointestinln zmny (slizni n lze, vYedy, eroze a hemoragie). U potkano nebo krlko l ench kombinac losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjiatn ~dn dokaz teratogenity. Fetln toxicita byla pozorovna u potkano, jak je dolo~eno mrnm vzestupem nadpo etnch ~eber u generace F1, pokud byl pYpravek samicm podvan pYed zabYeznutm a v probhu bYezosti. Jak bylo pozorovno ve studich s losartanem samotnm, ne~douc fetln a neonatln inky, v etn renln toxicity a smrti plodu, se objevily pokud byla bYezm potkanm samicm podvna kombinace losartan/hydrochlorothiazid bhem pozdn bYezosti a/nebo laktace. 6. FARMACEUTICK DAJE 6.1 Seznam pomocnch ltek Jdro tablety: Mikrokrystalick celulosa Monohydrt laktosy PYedbobtnal kukuYi n akrob Koloidn bezvod oxid kYemi it Magnesium-steart. Potah tablety: Hypromelosa Hyprolosa }lut oxid ~elezit (E172) Oxid titani it (E171). 6.2 Inkompatibility NeuplatHuje se. 6.3 Doba pou~itelnosti 2 roky. 6.4 Zvlatn opatYen pro uchovvn Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma blistr: uchovvejte pYi teplot do 30 C. lahvi ka: uchovvejte pYi teplot do 30 C.Uchovvejte v dobYe uzavYen lahvi ce, aby byl pYpravek chrnn pYed vlhkost. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma blistr: tento l iv pYpravek nevy~aduje ~dn zvlatn podmnky uchovvn. lahvi ka: uchovvejte v dobYe uzavYen lahvi ce, aby byl pYpravek chrnn pYed vlhkost. 6.5 Druh obalu a velikost balen Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma Al// Al blistry. ACLAR// Al blistry. Lahvi ka z HDPE se aroubovacm uzvrem z PP. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma ACLAR// Al blistry Lahvi ka z HDPE se aroubovacm uzvrem z PP. Blistr: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovanch tablet Blistr (jednodvkov): 50 potahovanch tablet Lahvi ka: 100, 250 potahovanch tablet Na trhu nemus bt vaechny velikosti balen. 6.6 Zvlatn opatYen pro likvidaci pYpravku }dn zvlatn po~adavky. Vaechen nepou~it pYpravek nebo odpad mus bt zlikvidovn vsouladu smstnmi po~adavky 7. DR}ITEL ROZHODNUT O REGISTRACI 1A Pharma GmbH, Oberhaching, Nmecko 8. REGISTRA N SLO(A) Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/ 12,5 mg 1A Pharma: 58/261/09-C Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/ 25 mg 1A Pharma: 58/262/09-C 9. DATUM PRVN REGISTRACE/PRODLOU}EN REGISTRACE 11.3.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.3.2009     PAGE   PAGE 1/ NUMPAGES 16 Lz| DPRjlFHdf$a$J|RlHdr@xJDVZ\ xwew"hs.h{6>*CJaJmH sH hs.h{CJaJmH sH !hs.h{]mH sH /tfhs.h{6CJaJ!hs.h{]mH sH .tf!hs.h{]mH sH ,tfhs.h{6>*CJaJ!hs.h{]mH sH +tf!hs.h{]mH sH *tfhs.h{CJaJ%rtB>@xzJL B$a$BD$TVZ\ vx$a$x<xHv`~ d l@D~οοοwk\hs.hk"CJaJmH sH hk"CJaJmH sH h{CJaJmH sH hs.h{]4tfhs.h{6CJaJmH sH "hs.h{6>*CJaJmH sH hs.h{]2tfhs.h{CJaJmH sH hs.h{]1tf"hs.h{56CJaJmH sH $hs.h{\]mH sH 1tf":<xzHJtv^`~ $a$ df "jl@BDF~$a$~ 48:|  $a$*<"$<N 486:| jlprJ L R T    RPࡑwwlwlwlw^whs.h{56CJaJhs.h pCJaJhs.h{CJaJhs.h pCJaJmHsHhs.h{mHsH8tfhs.h{CJaJmHsH"hs.h{56CJaJmH sH hs.h{CJaJmHsHhs.h pCJaJmH sH hs.h{CJaJmH sH hs.h{5CJaJmH sH $     RhF>|  !""t###>$T'V'~'++.-$a$PfhV'~' ....2.::rAAAAAEEEEXFZFFGGH,Iļ}}rcQc"hs.h{56CJaJmHsHhs.h{CJaJmHsHhs.h{mHsHhs.h{6>*CJaJhs.h{5CJaJhs.h{56CJaJhs.h{>*CJaJhs.hk"CJaJhk"CJaJh{CJaJhs.h{Utfhs.h{6CJ]aJhs.h{CJaJmH sH hs.h{CJaJ.-0- ......0.2.N34::::0@pArAAAAAAEEEEEE$a$EGGH H,INIPIdIfI JLLMMMMMMjQlQ RST*U,UTUVUVW$a$,INIPIdIfIJJLLMMMMMMjQlQTTT*U,UTUVUWWWWDXFXYYYY[[.\0\߾߾߾߾߾||߾l߾߾hs.h{mHsHtfhs.h{mHsHtfhk"h{CJaJhs.h{CJH*aJhs.h{CJaJhs.h{CJH*aJmHsHhs.h{CJaJmHsH"hs.h{56CJaJmHsHhk"h{CJaJmHsH"hs.h{6>*CJaJmHsH%WWWWDXFXYYYY[[.\0\\\^efffgg:guJuLuNuRuTuVuٷɟztztphV#jh(S0J CJOJQJUaJh(SmHsHh(S h(S0J jh(S0J UhcjhcUhs.hs.CJaJmHsHh{CJaJmHsHhs.CJaJmHsH#hs.h{CJaJmHnHsHuhs.h{5CJaJmHsHhs.h{CJaJmHsHhs.CJaJmH sH hk"CJaJmH sH 6u:u*CJW*tfaJLL Nadpis 5 <@&56CJ\]aJJA@J Standardn psmo odstavce^i^ Normln tabulka :V 44 la 0k0 Bez seznamu FF Authors$  CJOJQJFF Compound$$a$ CJ OJQJTT Dedicatednumber$$a$ CJOJQJJ"J Department$$ha$ CJOJQJJ2J Docstatus$  CJOJQJ( @QB( ZpatD@RD Zhlav v#1$ CJOJQJRbR Numberofpages$  CJOJQJParP Propertystatement$$a$CJ212 ReleasedateH>H Nzev$$(a$5CJ OJQJ`Q` Firstpageinfo$$@& 56CJOJQJ\]aJDD StrengthDosageForm:: Text,Plain $xa$NN Obsah 7& e#  H]^` DD EMEA Body Text CJmH sH FF MGG Text Left aJmH sH 2)@2 slo strnky:B:  Zkladn text!xB'!B Odkaz na komentYCJaJ<2< Text komentYe#CJHBH w Text bubliny$CJOJQJ^JaJȥ/0e ghK)*+;<OPDEFYtu34STWXc856j 3 FGs=>h')?]"#$WaJKjwx8,;!I!###F#%%%e&f&b'c'''(((***++"+{+|+++B,C,,,,-a.>/?/D2E222\3]33R4S4g4444(5)5O5W6Y6q6666777 8 8/8888 9 99999:::::%;;;;V<W<b<<<<f=g=v====e>g>>l@m@@A_AACBDBTBACBCcCdCCCC>DYDZDDEEmEnEEEEEEZFFcKKnMoMwMMPP;PgQhQ~Q R RR6RURtRRRRSSLUMUmUnUUUUUUU VtVuVVVVVVV W W=W>W\W]WwWxWWWWW(X)XDXEXcXXXXX#Y$Y2Y3YQYRYcYdYbZcZrZsZZZZZ![[[[[[[@\A\a\b\\\\\]!]"]O]P]]B^C^c^d^^^^^__-_._U_y_z____``;`<`P`Q`v`w``````aajjjklmmnnppoqpqzq)rstuuvwxx{{{`|a||||}~~~ÀĀ VCDXYڋ ϑБڑۑA֖ז"#ΘϘLMohijȞ۞,-=ISnğş͟Ο)SϠѠTҡӡ-[\ӢԢ NuvӣԣJKn02cdnoťƥɥ00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00000000000000000000000000000000080808080808080808080808080808080808080808080800<0<0<0<0<0<0<0<0<0<0<00>0>0>0>0>0>0>0>0>0>0>00C0C0C0C0C00D0D0D0D00bE0bE0bE 0bE0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E(0E0sV00~V0~V0~V00V0V0V00jjjklmmnnppoqȞ۞,-=ISΟ)SϠѠTҡӡ\ӢԢ NuJKn0oɥZ00"\X00!X00X00X00Z00Z00Z00X00ةX00X00h00h00j00j00X006h00j00X00<r+X00;X009X006X008Z008X009X006X008Z008Z008Z008X008r+X006h00j00؅j0030j00j00dh00j000Z0*00+ȨZ0*0-X00Z00X0/000TX0/0/X0/0-X00Z00Z040/X040-X00X00Z00X00Z00Z00X00X00h0 0j0 0j0 0j0 0Z00 >X00X00h0 0j0 0X0$0%4&X0$0X0$0X0$0Z0$0j0 0h0 0h0 00$$tZ00X0000 0X010 2ީX010 X010X00X00Z00Z070 Z070 X070 8DX070X070X00Z00X000X00Z00X0ef<*X0eX0e0 002 44476*>|dd}JxP,I0\lDtVuuW[_adgR R&2=Rjs~LB ~ .-EWglq6uuXZ\]^`bcefhuY !#.17!!t  ,b$ċ' P dk0@H 0(  0(  B S  ?7Z6=4[6="\6=]6=^6=_6=`6=Da6=Db6=c6=d6=e6=4f6=dg6=h6=i6=j6=$#k6=l6=$m6=#n6=!o6=!==|" *FFKcwUKiLxɥ     BB"*FFKewXNnQ}ɥ C*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter9 *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace 9 10 mm14C2. a30 a30 C34 litro4.2 a4.3 a4.4 a5,6 a8 mm98 a ProductID                     089K^demn 4>?FQehpq1DJuPXYk~5<"%0^fgy} &*0mux'*5iru6>?Pci  h p q  2 : ; L ] c e m    K S T e v | l u  ! 4 i r '.}+;?GR_i{NZ`lmzW_ajw# $*&/;CDVhpq #)SXYdeo HOPWnu @GHOah*9L\-L[v{|)IW!!:!;!F!G!H!I!##C#F#####$$%%%%d&g&a'c'h'i'''(((())))))))****++D+E+p+y+|++++++++++++,,,,,, ,!,*,+,1,2,6,7,:,;,?,C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,------- -&-'-,-.-3-4-;-<-G-K-O-P-T-U-[-]-e-f-n-o-u-v----------------------------... . . ......%.&...0.8.9.A.B.H.I.N.R.^.a.e.f.g.h.n.o.t.u.............................../ ///////"/#/)/*/1/2/;/?/D/H/S/T/`/d/l/m/u/x/////////////////000000"0#0(0+03040E0F0L0N0V0W0`0a0l0m0y0}0000000000000000000000000000000001 1 1 11111%1'1.11191=1F1G1O1P1V1W1]1_1c1d1m1q1v1w1~1111111111111111111111111111111222222222#2$20212:2;2A2G2P2Q2Y2]2e2f2l2m2s2t2|2}222222222222222222222223 33333!3"3+3,323438393?3@3D3E3L3M3Y3]3a3b3g3h3r3s3|3}33333333333333333333333333344444444%4&4+4,404246474=4>4G4H4O4S4e4g4j4k4t4u4}4~4444444444444444444444444555555%5)56585A5D5K5O5T5U5]5^5b5c5k5l5v5w555555555555555556666!6"6)6*6>6?6W6Y6n6q6666666777777 8 8,8/84858`8a888888888 9 9999999::; ;;;";%;;;;;V<W<a<b<<<<<f=g=r=v=======e>g>>>"?$?\?^???l@m@@@@@@@@@@@@@@@@A A AAA A"A-A/AALANA\AcAmAoAwAyAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAB BBB$B&B0B2B5B7B?BDBMBTB^B_BhBiBnBoBwBxBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCC CCCCCCC C#C$C-C.C5C6C>CBCKCNC[CdCiCjCqCrCtCuCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCD DDDDD=D>DYDZDrDsD}D~DDDDDEEmEnEEEEEFFFFFFFFJJKKKKnMoMuMwM{M|MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMNNNN N NNN!N"N+N,N1N2N8N9N?NBNKNMNUNVN_N`NgNhNnNrN~NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNOOOOOO#O$O*O,O4O8OBOCOHOIOSOVO[O\OeOfOlOnOsOtOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO PPPPPP P%P(P2P3P9P;PAPBPKPLPRPSPUPVP_P`PePfPjPkPuPvP|P}PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPQQQ Q QQQQQ&Q'Q,Q1Q5Q6QCQDQNQOQUQVQZQ[QdQlQuQvQ|QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQR RRRRR$R6R?RUR[RtRyRzRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRS SSS#S$S.S/S4S5S>S?SESFSPSUSYSZScSeSnSoSuSvSzS{SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSTTTTTTT T&T'T.T/T9T:TATBTJTKTOTPT[T^TfTgTnTpTuTyTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTUUU UUUUU%U&U-U.U0U1U8U9UBUCUEUFUIUMUTUUUZU]UfUgUkUnUtUvUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVVV VVV#V$V*V-V6V7V?V@VCVDV`VaVeVfVqVuV}VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVWW WWWW W&W(W1W3W;W>WEWFWQWTWZW]WfWhWpWrWuWxWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXX X XXXX X&X)X0X1X:X;XBXEXJXLXSXTXYX[XaXcXlXnXwXyXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Y YYYYY!Y$Y(Y)Y0Y3Y7Y8Y=YHYOYRYYYZYaYdYhYiYnYpYyY{YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYZZZZZZZ Z+Z-Z8Z:ZBZCZNZPZYZZZ_ZcZhZiZpZsZwZxZ}ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ[[[[[[[ [![%[&[+[-[8[9[C[E[P[R[][_[f[h[s[u[}[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[\\\ \\\\\*\4\6\>\A\H\I\N\Q\Z\[\_\b\f\g\l\z\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\]] ]]]]]"])]*]4]5]<]?]G]H]M]P]U]W]^]_]d]f]m]p]v]x]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^ ^^^^"^$^0^2^9^:^A^C^J^K^Q^T^\^]^a^d^h^i^n^p^x^z^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^_ _ _____"_#_+_._Y_Z_y_z_____``;`<`P`Q`v`w`{`|`````aam?mBmCmHmImKmLmTmUmZm[mcmdmsmtm|m}mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmnn n nnnnn'n(n1n4nGnHnJnKnPnQnZn[nenfnonpn}nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnoo o ooooooo*o+o1o2o5o6o@oAoFoGoOoQoYoZodoeolomouovo{o|oooooooooooooooooooooooooooooop p ppppp"p)p;pDpMpNpYpZp`papephplpmpspvp}ppppppppppppppppppppppppppppq qqqq q(q3q;q=qDqHqNqOqRqSqXqYqaqbqlqpqxqzqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqr rrrrr'r)rssssssssssstttttt#t$t-t5ty?yIyJyNyOycydykynyrysy{y|yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyzz zz z!z*z+z0z3z;z|A|B|K|L|Q|R|]|a|i|j|o|p|u|v|z|{|}|~|||||||||||||||||||||||||||||}}}},}/}>}?}E}F}Q}U}]}^}g}h}n}q}y}z}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}~~~ ~~~~~ ~#~+~,~9~:~@~A~L~O~\~^~d~e~n~o~r~u~{~|~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~   "#*+12<=GHST\]deqt  )*34:;>?GIPQYZ_`bchjstxyĀ̀̀րـ $,-67>?GHMNVW\]bckltu{|~Ɓǁʁ́Ձ !)fjky{Ă͂ڂۂ $*2378EIPQWX^_deorw~Ń΃σ׃؃ +23:;?@DEJKTUYZcdklnv|}Ąń̄̈́ф҄ +-46;<EFJOSV_`ghrsvw}~˅ЅӅ #$/09:=>DEIJRSYZ\]dekmrs}~цކ  !*+2=BCJKRTYZdenqz}ćчއ%&/089@DVYkoyzÈň͈Έ׈؈߈ "#*+14@AFIRSablnxyljȉΉщ؉ى *+/3:;ABIJRT[\lp͊ъӊԊ؊يۊ܊ %&,-23:@ENVWZ[]`fimnqtvz $%@AǞȞҞӞ*+RSXY}͠ѠRT\^579:wx|~ǤȤʤˤΤϤӤԤ֤פ٤ڤ !$/dmĥƥɥ.0de  fhJK(+:<NPCFXYsu24RTVXbc7846ij  2 3 EGrs<>gh&)>?\]!$VW`aIKijvx78+,:!;!H!I!####E#F#%%%%d&g&a'c'''((((****++!+"+z+|+++++A,C,,,,,,--/.0._.a...g>>>k@m@@@@A AcAmATB?CrCtCCDDDXDZDDDEElEnEEEEEEEYFZFFFbKcKKKmMMMnOPPPSPUPPP RRR$R6R?RUR[RtRyRRRRRRdSSSSTCUEU VVrWuWWXZZ[[] ]]]^^._T_U_x_z_____``:`<`O`Q`u`w```````aa;a=aaaaaaaaaaaaa.b0b>b@bbbbbbbccickccccccc4d6dbddd~dddddd!e#e>eEeXeYeggggrgsggghhhhiijj=j>jjmmm~nnnnPoooppzqq)rsssttt%u&u|u}uu v vv.vvv5w7wwww.x/xxxx{{{{/|1|{|}|||},}~~~|~-; Z\SӇևYĈňmnSTWZڌ݌:<eAJjǞȞڞ۞+-<=HIRSmnßş̟Ο()RSΠѠSTѡӡ,-Z\ҢԢ MNtvңԣIKmnѤӤ2bdmoĥƥɥ33333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333K+,,?/1dmƥɥ+,ƥɥ;3] $`B,ZPF-X%+5d%5:MTNa=}D'Hk1^`1OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoTT^T`OJQJo(hH$ $ ^$ `OJQJo(hH  ^ `OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hHdd^d`OJQJ^Jo(hHo44^4`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH81^`1OJQJo(hH8hh^h`OJQJ^Jo(hHo888^8`OJQJo(hH8^`OJQJo(hH8  ^ `OJQJ^Jo(hHo8  ^ `OJQJo(hH8xx^x`OJQJo(hH8HH^H`OJQJ^Jo(hHo8^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH\^`\o(\^`\o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... ^`o(........hhh^h`OJPJQJ^Jo(hH- 88^8`hH. ^`hH.   ^ `hH.   ^ `hH. xx^x`hH. HH^H`hH. ^`hH. ^`hH.;3] F-a=}a=}:MB,+5}                 }                 \@        aBi ik"E&>#,s.RQ0"D(S Zc pF9[d5{W"{9(0 Jwji9#S,ppɥ @p Tȥ  @   , > B UnknownTataGz Times New Roman5Symbol3& z Arial5& zaTahoma?5 z Courier New;Wingdings"1 rц&2Ӧ{T.T.!t4d>> 2qHX ?w2LEK DMA/ RCC- EUJZstepanek$      Oh+'0  < H T `lt|LEK DMA/ RCC- EUJZNormal stepanek20Microsoft Office Word@.@,@,@a՜.+,0 hp|  .T> LEK DMA/ RCC- EU Nzev  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPRSTUVWXZ[\]^_`eRoot Entry Fp*mg1TableWordDocument4SummaryInformation(QDocumentSummaryInformation8YCompObjq  FDokument Microsoft Office Word MSWordDocWord.Document.89q