ࡱ> #`bjbjmm;h*  eee8Pe$tf x i*i"LiLiLi'j.Ujij $h %k'j'j%k%k LiLin|||%k Li Li|%k||/D WLii `yRewszG$Txjx(LW W ujj|j jujujuj{Xujujujx%k%k%k%k   \e   e    1. A GYGYSZER MEGNEVEZSE Hyzaar 50 mg/12,5mg filmtabletta Hyzaar 100mg/12,5mg filmtabletta HyzaarForte 100 mg/25mg filmtabletta 2. MINPSGI S MENNYISGI SSZETTEL Hyzaar 50 mg/12,5mg 50mg lozartn-klium s 12,5mg hidroklorotiazid (HCT) tablettnknt. Hyzaar 100mg/12,5mg 100mg lozartn-klium s 12,5mg hidroklorotiazid (HCT) tablettnknt. Hyzaar Forte 100 mg/25mg 100mg lozartn-klium s 25mg hidroklorotiazid (HCT) tablettnknt. Segdanyagok: Hyzaar 50 mg/12,5mg: 63,13mg laktzmonohidrt tablettnknt. Hyzaar 100mg/12,5mg: 88,40mg laktzmonohidrt tablettnknt. Hyzaar Forte 100 mg/25mg: 126,26mg laktzmonohidrt tablettnknt. A segdanyagok teljes listjt lsd a 6.1pontban. 3. GYGYSZERFORMA Filmtabletta. Hyzaar 50 mg/12,5mg Srga sznq, hosszks, egyik oldaln  717 mlynyoms jelzssel, msik oldaln pedig sima vagy trQvonallal elltott, filmbevonat tabletta. A trQvonal csak a szttrs elQsegtsre s a lenyels megknnytsre szolgl, nem arra, hogy a ksztmnyt egyenlQ adagokra ossza. Hyzaar 100mg/12,5mg Fehr sznq, hosszks, egyik oldaln  745 mlynyoms jelzssel elltott, msik oldaln sima filmtabletta. Hyzaar Forte 100 mg/25mg Halvnysrga sznq, hosszks, egyik oldaln  747 mlynyoms jelzssel elltott, msik oldaln sima filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZPK 4.1 Terpis javallatok A Hyzaar olyan betegek esszencilis hypertonijnak kezelsre javallt, akiknek a vrnyomsa nem kontrolllhat kielgtQen nmagban alkalmazott lozartnnal vagy hidroklorotiaziddal. 4.2 Adagols s alkalmazs A Hyzaar adhat egyb vrnyomscskkentQ szerekkel. A Hyzaar tablettt egy pohr vzzel kell lenyelni. A Hyzaar bevehetQ tkezskor vagy tkezstQl fggetlenl. Hypertonia A lozartn s a hidroklorotiazid nem hasznlhatak kezdQ terpiaknt, hanem olyan betegeknl, akiknek a vrnyomsa nem kontrolllhat kielgtQen nmagban alkalmazott lozartnnal vagy hidroklorotiaziddal. Ajnlott a dzistitrls a klnll sszetevQkkel (lozartn s hidroklorotiazid). Ha klinikailag indokolt, a monoterpirl kzvetlenl a kombinlt ksztmnyre trtnQ tllts is megfontolhat azoknl a betegeknl, akiknek a vrnyomsa nem kielgtQen kontrolllt. A Hyzaar szoksos fenntart adagja egy Hyzaar 50 mg/12,5mg (50mg lozartn/12,5mg hidroklorotiazid) tabletta naponta egyszer. Azoknl a betegeknl, akik nem reaglnak megfelelQen a Hyzaar 50 mg/12,5mg tablettra, az adag megemelhetQ napi egy tabletta HyzaarForte 100 mg/25mg (100mglozartn/25mg hidroklorotiazid) tablettra. A maximlis adag napi egy tabletta HyzaarForte 100 mg/25mg tabletta. Az antihipertenzv hats ltalban a kezels megkezdst kvetQ hromngy hten bell alakul ki. Azoknak a betegeknek, akik 100mg Cozaart szednek s kiegsztQ vrnyoms kezelsre van szksgk, elrhetQ a Hyzaar 100mg/12,5mg (100mg lozartn/12,5mg hidroklorotiazid) tabletta. Alkalmazsa vesekrosodsban szenvedQ s hemodializlt betegeknl Nem szksges kezdeti dzismdosts a kzepes vesekrosodsban szenvedQ betegeknl (azazkreatinin clearance 3050ml/perc). A lozartn s a hidroklorotiazid tabletta nem ajnlott hemodializlt betegek rszre. A lozartn/HCT tablettkat tilos slyos vesekrosodsban szenvedQ betegeknl (kreatinin clearance<30ml/perc) hasznlni (lsd 4.3pont). Alkalmazsa intravascularis volumenhinyban szenvedQ betegeknl A trfogat- s/vagy ntriumhinyt helyre kell lltani a lozartn/HCT tablettk adsa elQtt. Alkalmazsa mjkrosodsban szenvedQ betegeknl A lozartn/HCT ellenjavallt slyos mjkrosodsban szenvedQ betegeknl (lsd 4.3pont). Alkalmazsa idQskor betegeknl IdQskor betegeknl ltalban nem szksges a dzismdosts. Alkalmazsa gyermekeknl s serdlQknl (18ves kor alatt) Gyermekeknl s serdlQknl nem ll rendelkezsre tapasztalat. Ennek megfelelQen a lozartn/HCT nem adhat gyermekeknek s serdlQknek. 4.3 Ellenjavallatok A lozartnnal, szulfonamid-szrmazkokkal (pl.hidroklorotiazid) vagy brmely segdanyaggal szembeni tlrzkenysg. Terpia-rezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia. Slyos mjkrosods; cholestasis s epvel kapcsolatos obstruktv megbetegeds. Refrakter hyponatraemia. Szimptms hyperuricaemia/kszvny. Terhessg msodik s harmadik trimesztere (lsd 4.4 s 4.6pont). Slyos vesekrosods (azazkreatinin clearance<30ml/perc). Anuria. 4.4 Klnleges figyelmeztetsek s az alkalmazssal kapcsolatos vintzkedsek Lozartn Angiooedema Azokat a betegeket, akiknek a krtrtnetben angiooedema (az arc, ajkak, torok s/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigor megfigyels alatt kell tartani (lsd 4.8pont). Hypotonia s intravascularis volumenhiny Egyes betegeknl, akik erQteljes vzhajt terpia, sszegny dita, hasmens vagy hnys miatt volumenhinyban s/vagy ntriumhinyban szenvednek, tnetekkel jr hypotonia lphet fel, klnsen az elsQ adag bevtele utn. Ezeket az llapotokat helyre kell lltani a Hyzaar tabletta adsa elQtt (lsd 4.2 s 4.3pont). Az elektrolitegyensly zavara Az elektrolitegyensly zavara gyakori cukorbetegsggel trsult vagy anlkl fennll vesekrosodsban szenvedQ betegeknl s ez az llapot kezelsre szorul. gy a klium plazmakoncentrciit s a kreatinin clearance rtkeket szigor megfigyels alatt kell tartani; klnsen azoknl a betegeknl, akik szvelgtelensgben szenvednek s akik kreatinin clearance rtke 3050ml/perc kz esik. Kliummegtakart diuretikumok, kliumptlk s kliumtartalm sptlk egyttes alkalmazsa lozartn/hidroklorotiaziddal nem ajnlott (lsd 4.5pont). Mjkrosods Farmakokinetikai adatok alapjn, amelyek szignifiknsan megnvekedett lozartn plazmakoncentrcit jeleztek mjcirrhosisban szenvedQ betegeknl, a Hyzaar vatosan alkalmazand olyan betegeknl, akiknek krtrtnetben enyhe-kzepes mjkrosods szerepel. Nincs terpis tapasztalat olyan betegekkel, akik slyos mjkrosodsban szenvednek. Ennek megfelelQen a Hyzaar ellenjavallt a slyos mjkrosodsban szenvedQ betegeknl (lsd 4.2, 4.3 s 5.2pont). Vesekrosods A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gtlsa kvetkeztben megvltozott vesefunkcirl (a veseelgtelensget is belertve) szmoltak be (fQknt olyan betegek esetn, akiknek a vesefunkcija a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertQl fgg, pl.slyos szvelgtelensgben vagy korbban fennll renalis dysfunctiban szenvedQ betegeknl). A vesemqkdsben bekvetkezett ezen vltozsok a vesemqkdsben a kezels abbahagysval reverzibilisek lehetnek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolysol egyb gygyszerekhez hasonlan, a vr karbamid s szrum kreatinin-szintjnek nvekedst jelentettk ktoldali veseartria-szqklet s az egy vesvel rendelkezQ betegek veseartrijnak szqklete esetn; ezek a vesefunkcis vltozsok a kezels abbahagysval reverzibilisek lehetnek. A lozartn vatosan alkalmazand veseartriaszqklet vagy egy vesvel rendelkezQ betegek veseartrijnak szqklete esetn. Vesetranszplantci Nincs tapasztalat a kzelmltban vesetranszplantcin tesett betegekkel kapcsolatban. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedQ betegek ltalban nem reaglnak a renin-angiotenzin rendszer gtlsn keresztl hat antihipertenzv gygyszerekre. Ennek megfelelQen a Hyzaar tabletta alkalmazsa nem ajnlott. Szvkoszorr-betegsg s cerebrovascularis betegsg Ms antihipertenzv szerekhez hasonlan, a nagymrtkq vrnyoms-cskkens ischaemis cardiovascularis s cerebrovascularis betegsgben szenvedQ betegeknl myocardialis infarctushoz vagy strokehoz vezethet. Szvelgtelensg A renin-angiotenzin rendszeren keresztl hat egyb gygyszerekhez hasonlan, vesekrosodssal egytt jr vagy vesekrosods nlkli szvelgtelensgben szenvedQ betegeknl fennll a slyos artris hypotonia s a (gyakran akut) vesekrosods kockzata. Aorta s mitralis billentyq szqklet, obstruktv hypertrophis cardiomyopathia Ms vazodilattorokhoz hasonlan, fokozott vatossggal kell eljrni azoknl a betegeknl, akik aorta vagy mitralis billentyq szqkletben vagy obstruktv hypertrophis cardiomyopathiban szenvednek. Etnikai klnbsgek Amint azt az angiotenzin konvertl enzim ihhibitoroknl megfigyeltk, gy tqnik a lozartn s ms angiotenzin antagonistk a vrnyoms cskkenst illetQen feketebQrq embereknl kevsb hatkonyak, mint nem feketebQrq embereknl, lehetsges, hogy azrt, mert a feketebQrq, magas vrnyomsban szenvedQ populciban gyakrabban fordul elQ alacsony renin-szint. Terhessg ATII receptor antagonistval trtnQ kezelst terhessg alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII receptor antagonistval trtnQ folyamatos kezels nem elengedhetetlen, a terhessget tervezQ betegeket ms, olyan antihipertenzv kezelsre kell tlltani, melynek biztonsgossga terhessgben altmasztott. Az ATII receptor antagonista szedst azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhessget llaptottak meg. Szksg esetn ms, megfelelQ kezelst kell elkezdeni (lsd 4.3, 4.6 pont). Hidroklorotiazid Hypotonia s a s-/vzhztarts egyenslyzavara Az egyb antihipertenzv terpikhoz hasonlan egyes betegeknl tnetekkel jr hypotonia lphet fel. A betegeket megfigyels alatt kell tartani a s/vzhztartsegyenslyzavar klinikai jeleinek (pl.volumenhiny, hyponatraemia, hypochloraemis alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) szlelse rdekben, amely tnet egyidejq hasmens vagy hnys esetn alakulhat ki. Az ilyen betegeknl a szrum elektrolit-szintjt megfelelQ idQkznknt meg kell hatrozni. Dilcis hyponatraemia fordulhat elQ oedems betegeknl meleg idQjrs esetn. Metabolikus s endokrin hatsok A tiazidkezels ronthatja a glkz-tolerancit. Az antidiabetikus szerek, kztk az inzulin dzismdostsa szksges lehet (lsd 4.5pont). A tiazidterpia alatt a ltens diabetes mellitus manifesztldhat. A tiazidok cskkenthetik a vese kalcium-exkrcijt, valamint a szrum kalcium tmeneti s enyhe emelkedst okozhatjk. A jelentQs hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellkpajzsmirigy mqkdsnek vizsglata elQtt a tiazidok adst fel kell fggeszteni. A koleszterin- s trigliceridszint emelkedse kapcsolatba hozhat a tiazid diuretikus terpival. A tiazid kezels hyperuricaemit s/vagy kszvnyt vlthat ki egyes betegeknl. Mivel a lozartn cskkenti a hgysav mennyisgt, a hidroklorotiaziddal kombinlt lozartn mrskli a diuretikuminduklta hyperuricaemia kialakulst. Mjkrosods A tiazidokat vatosan kell alkalmazni mjkrosodsban vagy progresszv mjbetegsgben szenvedQ betegeknl, mivel intrahepatikus cholestasist okozhatnak s a s-/vzhztarts egyenslyban trtnQ kisebb vltozsok hepatikus kmt idzhetnek elQ. A Hyzaar ellenjavallt slyos mjkrosodsban szenvedQ betegeknl (lsd 4.3 s 5.2pont). Egyb Tiazidokkal kezelt betegeknl tlrzkenysgi reakcik lphetnek fel a krtrtnetben szereplQ allergia vagy asthma bronchiale esetn, illetve akkor is ha korbban nem szenvedtek ezekben a betegsgekben. Tiazidok alkalmazsakor beszmoltak szisztms lupus erythematosus slyosbodsrl vagy aktivldsrl. Segdanyagok Ez a gygyszer laktzt tartalmaz. Ritkn elQfordul, rkletes galaktz intoleranciban, Lapp laktz-hinyban vagy glkzgalaktz malabszorpciban a ksztmny nem szedhetQ. 4.5 Gygyszerklcsnhatsok s egyb interakcik Lozartn Beszmoltak arrl, hogy a rifampicin s a flukonazol cskkenti az aktv metabolitszintet. E klcsnhatsok klinikai konzekvenciit nem rtkeltk. Az angiotenzinIIt vagy annak hatsait blokkol egyb gygyszerekhez hasonlan a kliummegtakart diuretikumok (pldul spironolakton, triamteren, amilorid), kliumptlk vagy klium-tartalm sptlk egyttes alkalmazsa a szrum klium szintjnek emelkedshez vezethet. Az egyttes alkalmazs nem tancsolt. A ntrium kivlasztdst befolysol egyb ksztmnyekhez hasonlan, a ltium kivlasztdsa cskkenhet. Ennlfogva, ltiumsk angiotenzinIIreceptor antagonistval trtnQ egyttes alkalmazsakor a szrum ltium-szintek gondos monitorozsra van szksg. AngiotenzinIIantagonistk s nem-szteroid gyulladsgtl gygyszerek (NSAIDk, azazszelektv COX2gtlk, gyulladsgtl dzisban adott acetilszalicilsav) vagy nem szelektv NSAIDk egyttes alkalmazsakor, az antihipertenzv hats cskkense kvetkezhet be. AngiotenzinIIantagonistk vagy diuretikumok s NSAIDk egyttes alkalmazsa a vesefunkci romlsnak megnvekedett kockzathoz, ezen bell lehetsges akut veseelgtelensghez s a szrum kliumszint nvekedshez vezethet, fQknt mr fennll, elgtelen vesefunkcival br betegek esetben. A kombinci vatosan alkalmazand, fQknt idQskor betegeknl. A betegeknek megfelelQen hidratlt llapotban kell lennik s az egyttes terpia bevezetsekor, illetve ezt kvetQen rendszeres idQkznknt figyelmet kell fordtani a vesefunkci monitorozsra. Egyes cskkent vesefunkcij betegeknl, akiket nem szteroid gyulladsgtl gygyszerekkel, kztk szelektv ciklooxigenz2 gtlkkal kezelnek, az angiotenzinIIreceptor antagonistk egyidejq alkalmazsa tovbb ronthatja a vesefunkcit. Ez a hats ltalban reverzibilis. A kettQs blokd (pl.:ACEinhibitor adsa angiotenzinIIreceptor antagonisthoz) egyedileg meghatrozott esetekre korltozand a vesefunkci szigor monitorozsa mellett. Nhny vizsglat kimutatta, hogy diagnosztizlt atheroscleroticus megbetegedsben, szvelgtelensgben vagy szervi krosodssal jr diabetesben szenvedQ betegeknl a reninangiotenzinaldoszteron rendszer kettQs blokdjhoz gyakrabban trsul hypotonia, juls, hyperkalaemia s megvltozott vesefunkci (ide rtve az acut veseelgtelensget) egy nmagban alkalmazott reninangiotenzinaldoszteron rendszerre hat szerrel sszehasonltva. Egyb, hypotonit elQidzQ hatanyagok, mint a triciklikus antidepressznsok, antipszichotikumok, baklofen, amifostin: ezekkel a  fQ- vagy mellkhatsknt a vrnyoms cskkentst kifejtQ  gygyszerekkel trtnQ egyttes alkalmazs nvelheti a hypotonia kockzatt. Hidroklorotiazid Egyidejq alkalmazs esetn a tiazid diuretikumok s a kvetkezQ gygyszerek kztt gygyszerklcsnhats lphet fel: Alkohol, barbiturtok, narkotikumok vagy antidepressznsok Potencrozhatjk az orthostaticus hypotonit. Antidiabetikumok (peros ksztmnyek s inzulin) A tiazid-kezels befolysolhatja a glkz-tolerancit. Szksgess vlhat az antidiabetikum dzismdostsa. A metformin a hidroklorotiaziddal sszefggsbe hozhat, esetlegesen fennll funkcionlis veseelgtelensg ltal kivltott tejsavas acidzis kockzata miatt vatosan alkalmazand. Egyb vrnyomscskkentQ szerek Additv hats. Kolesztiramin s kolesztipol gyantk AnioncserlQ gyantk jelenltben romlik a hidroklorotiazid felszvdsa a tpcsatornbl. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyantk egyszeri adagja is megkti a hidroklorotiazidot s 85, illetve 43%kal cskkentik a felszvdst a tpcsatornbl. Kortikoszteroidok, ACTH Fokozdik az elektrolit-, klnsen a klium-veszts. Presszoraminok (pl.:adrenalin) A presszoraminok hatsa valsznqleg cskken, a cskkens mrtke azonban nem olyan jelentQs, hogy kizrn alkalmazsukat. Nem-depolarizl izomrelaxnsok (pl.tubokurarin) Az izomrelaxns hatsa fokozdhat. Ltium A diuretikumok cskkentik a ltium renalis clearancet s jelentQsen nvelik a ltiumtoxicits veszlyt. Egyidejq adsuk nem javasolt. Kszvny kezelsre adott gygyszerek (probenecid, szulfinpirazon s allopurinol) Az urikozuris gygyszerek dzismdostsra lehet szksg, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szrum hgysavszintet. Szksgess vlhat a probenecid vagy szulfinpirazon adagjnak emelse. Tiazidok egyttes alkalmazsa megnvelheti az allopurinolra adott tlrzkenysgi reakcik elQfordulsi arnyt. Antikolinerg szerek (pl.:atropin, biperiden) A gasztrointesztinlis motilits s a gyomorkirls mrtknek cskkense ltal a tiazid tpus diuretikumok biohasznosthatsga nvekszik. Citotoxikus szerek (pl.:ciklofoszfamid, metotrext) A tiazidok cskkenthetik a citotoxikus gygyszerksztmnyek renlis kivlasztdst s potencrozhatjk azok mieloszuppresszv hatsait. Szaliciltok Magas dzis szaliciltok esetben a hidroklorotiazid felerQstheti a szaliciltok kzponti idegrendszerre gyakorolt toxikus hatst. Metildopa Egyedi esetekben a hidroklorotiazid s metildopa egyttes alkalmazsa mellett haemoliticus anaemit jelentettek. Ciklosporin Ciklosporinnal trtnQ egyttes alkalmazs nvelheti a hyperuricaemia s a kszvnytpus komplikcik kockzatt. Digitlisz glikozid A tiazid kivltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elQsegtheti a digitlisz kivltotta arrhythmik fellptt. A szrum kliumzavarok ltal befolysolt gygyszerek A szrumklium idQnknti monitorozsa s EKGvizsglat javasolt, ha a lozartn/hidroklorotiazid kombincijt egyttesen alkalmazzk a szrum kliumzavarok ltal befolysolt gygyszerekkel (pl.:digitlisz glikozid s antiarrhythmis szerek) s a kvetkezQ torsades de pointest (kamrai tachycardia) elQidzQ gygyszerekkel (ide rtve nhny antiarrhythmis szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointesra (kamrai tachycardia) hajlamost tnyezQ. Iaosztly antiarrhythmis szerek (pl.:kinidin, hidrokinidin, dizopiramid). IIIosztly antiarrhythmis szerek (pl.:amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid). Egyes antipszichotikumok (pl.:tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Egyb ksztmnyek (pl.:bepridil, ciszaprid, difemanil, i.v.eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, i.v.vinkamin). Klciumsk A tiaziddiuretikumok a cskkent kivlasztds miatt nvelhetik a szrium klciumszintet. Ha klciumkiegsztQk felrsra van szksg, a szrum klciumszintet monitorozni kell s a klcium dzist ennek megfelelQen kell belltani. A gygyszerek s a laboratriumi tesztek klcsnhatsai A klcium-metabolizmusra kifejtett hatsuk miatt a tiazidok megzavarhatjk a mellkpajzsmirigy-funkcis vizsglatok eredmnyeit (ld. 4.4pont). Karbamazepin A tneti hyponatraemia kockzata. Klinikai s biolgiai monitorozs szksges. Jdtartalm kontrasztanyag Diuretikuminduklta dehidrci esetn megnQ az akut veseelgtelensg kockzata, fQknt a jdksztmny magas dzisai mellett. A betegeket a jd alkalmazsa elQtt rehidrlni kell. AmfotericinB (parenterlis), kortikoszteroidok, ACTH, stimulns hashajtk vagy (az desgykrben tallhat) glicirrizin A hidroklorotiazid felerQstheti az elektrolitegyensly megbomlst, fQknt a hypokalaemit. 4.6 Terhessg s szoptats Terhessg Az ATII receptor antagonista alkalmazsa a terhessg elsQ trimeszterben nem javasolt (lsd 4.4 pont). Az ATII receptor antagonista alkalmazsa ellenjavallt a terhessg msodik s harmadik trimeszterben (lsd 4.3 pont). Az ACE-gtlk elsQ trimeszterben trtnQ szedst kvetQ teratogn kockzatra vonatkoz epidemiolgiai adatok nem egyrtelmqek, a kockzat kis mrtkq nvekedse azonban nem zrhat ki. Br az ATII antagonistk teratogn kockzatra vonatkozan nem llnak rendelkezsre kontrolllt epidemiolgiai adatok, felttelezhetQ, hogy a kockzat erre a gygyszercsoportra vonatkozan is hasonl. Hacsak az ATII receptor antagonistval trtnQ folyamatos kezels nem elengedhetetlen, a terhessget tervezQ betegeket ms, olyan antihipertenzv kezelsre kell tlltani, melynek biztonsgossga terhessgben altmasztott. Az ATII receptor antagonista kezelst azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhessget llaptottak meg. Szksg esetn ms, megfelelQ kezelst kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII receptor antagonista msodik s harmadik trimeszterben trtnQ szedse emberen magzatkrosodst (cskkent vesemqkds, oligohydramnion, koponya csontosodsnak visszamaradsa) s neonatlis toxicitst (veseelgtelensg, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lsd 5.3 pont). Amennyiben az ATII receptor antagonista szedse a terhessg msodik illetve harmadik trimeszterben trtnt, a vese s a koponya ultrahangos ellenQrzse javasolt. ATII receptor antagonistt szedQ anyk csecsemQit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulsa szempontjbl (lsd 4.3, 4.4 pont). A hidroklorotiazid terhessg, s klnsen az elsQ trimeszter alatt trtnQ alkalmazsval kapcsolatban csak korltozott tapasztalat ll rendelkezsre. Az llatksrletek hinyosak. A hidroklorotiazid tjut a placentn. A hidroklorotiazid farmakolgiai hatsmechanizmusa alapjn a msodik- s harmadik trimeszter alatt trtnQ alkalmazsa ronthatja a foeto-placentris perfzit, s foetalis s neonatalis hatsokat idzhet elQ, pldul icterust, az elektrolit-egyensly felborulst s thrombocytopenit. Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhessgi oedema, terhessgi hypertonia vagy praeeclampsia kezelsre a cskkent plazma trfogat s a placenta hypoperfzija miatt, a betegsg kezelsre gyakorolt jtkony hatsok nlkl. A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nQk essentilis hypertonijnak kezelsre, eltekintve attl a nhny kivteltQl, amikor ms kezelsre nincs lehetQsg. Szoptats Mivel nem ll rendelkezsre adat a Hyzaar szoptats alatti alkalmazst illetQen,a Hyzaar adsa nem ajnlott, illetve egy bizonytottan jobb biztonsgossgi profillal rendelkezQ alternatv kezels javallt a szoptats ideje alatt, klnsen jszltt s koraszltt csecsemQk szoptatsa esetn. A hidroklorotiazid kismrtkben vlasztdik ki anyatejjel. A nagy dzisban alkalmazott tiazidok, intenzv diuretikus hatsuk miatt, a tejtermels gtlst okozhatjk. A Hyzaar alkalmazsa nem ajnlott szoptats ideje alatt. Amennyiben mgis szoptats ideje alatt alkalmazzk a Hyzaart, a dzist a lehetQ legalacsonyabbra kell cskkenteni. 4.7 A ksztmny hatsai a gpjrmqvezetshez s gpek kezelshez szksges kpessgekre A ksztmnyeknek a gpjrmqvezetshez s gpek kezelshez szksges kpessgeket befolysol hatsait nem vizsgltk. Gpjrmqvezetskor s gpek kezelsekor azonban figyelembe kell venni, hogy nhny esetben szdls s lmossg jelentkezhet az antihipertenzv kezels sorn, klnsen a kezels kezdetn vagy ha dzisemels trtnik. Nemkvnatos hatsok, mellkhatsok Az albbi nemkvnatos hatsok  ahol lehetsges  szervrendszer s gyakorisg szerint, a kvetkezQ besorols szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori: e"1/10 Gyakori: e"1/100 <1/10 Nem gyakori: e"1/1000 d"1/100 Ritka: e"1/10000 d"1/1000 Nagyon ritka: d"1/10000 Nem ismert: (a rendelkezsre ll adatokbl nem llapthat meg) A lozartn-kliums s hidroklorotiazid kombincijval vgzett klinikai vizsglatokban nem tapasztaltak erre a kombincira jellemzQ nemkvnatos hatsokat. A nemkvnatos esemnyek a lozartn-kliums s/vagy hidroklorotiazid alkalmazsa mellett mr megfigyelt nemkvnatos hatsokra korltozdtak. Az esszencilis hypertonia kontrolllt klinikai vizsglatai sorn a szdls volt az egyetlen, hatanyaggal sszefggsben jelentett nemkvnatos hats, amelyet a lozartn/hidroklorotiazid kombincival kezelt betegek tbb mint 1%ban tapasztaltak, s amelynek elQfordulsi gyakorisga magasabb volt, mint a placebo esetben. Ezen hatsok mellett a kvetkezQ mellkhatsokat jelentettk a termk piaci bevezetst kvetQen: Szervrendszeri kategriaMellkhatsGyakorisgMj- s epebetegsgek, illetve tnetekHepatitisritkaLaboratriumi s egyb vizsglatok eredmnyeiHyperkalaemia, emelkedett ALT-szintritka A mellkhatsok, melyeket a kt hatanyag valamelyiknek alkalmazsa mellett figyeltek meg s amelyek a lozartn-klium/hidroklorotiazid alkalmazsa mellett potencilisan fellphetnek, a kvetkezQk: Lozartn Az albbi mellkhatsokat jelentettk a lozartn klinikai vizsglatokban trtnQ alkalmazsa sorn s a forgalomba hozatalt kvetQ hasznlat utn: Szervrendszeri kategriaMellkhatsGyakorisgVrkpzQszervi s nyirokrendszeri betegsgek s tnetekanaemia, HenochSchnlein purpura, ecchymosis, haemolysisnem gyakorithrombocytopenianem ismertSzvbetegsgek s a szvvel kapcsolatos tnetekhypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, msodfok AVblokk, cerebrovascularis esemny, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmik (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio)nem gyakoriA fl s az egyensly-rzkelQ szerv betegsgei s tneteivertigo, tinnitusnem gyakoriSzembetegsgek s szemszeti tnetekhomlyos lts, a szemek getQ/viszketQ rzse, ktQhrtya-gyullads, ltslessgcskkensnem gyakoriEmsztQrendszeri betegsgek s tnetekhasi fjdalom, hnyinger, hasmens, dyspepsiagyakoriszkrekeds, fogfjs, szjszrazsg, flatulentia, gastritis, hnys, obstipationem gyakoripancreatitisnem ismertltalnos tnetek, az alkalmazs helyn fellpQ reakcikgyengesg, fradtsg, mellkasi fjdalomgyakoriarc-oedema, oedema, lznem gyakoriinfluenza-szerq tnetek, rossz kzrzetnem ismertMj- s epebetegsgekmjfunkcis rendellenessgeknem ismertImmunrendszeri betegsgek s tnetektlrzkenysg: anaphylaxis reakcik, angiooe68DJP|  ^ l r x Ծs`P`Ahh{ tB*CJaJphhsB*CJaJnHphtH%hh{ tB*CJaJnHphtH%hh{ tB*CJaJnH phtH +hshs5B*CJaJmHnHphu hshs5B*CJaJph hsh{ t5B*CJaJph+hsh{ t5B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu68|   ^ ` # k l  \  7@gd+x $ 7@gd+x  # W Z [ i l r |   ! 0 2 \ b l o u w {o{{hUYB*CJaJphhUYB*CJaJnHphtH"hXB*CJaJmHnHphuhsB*CJaJnHphtH%hh{ tB*CJaJnHphtH(hh{ tB*CJaJmHnHphuhh}HB*CJaJphhh{ tB*CJaJphhXB*CJaJph(   8 J v < HJLXxz4NRT`tzԲŖŖŊzmԲ\\\\\Բ\Ԗ hh{ tB*CJaJhphh2uYCJaJmHnHuh2uYh2uYCJaJmHnHuh2uYB*CJaJphhXB*CJaJphhsB*CJaJnHphtH%hh{ tB*CJaJnHphtHhh{ tB*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu$  < JLxRTprtDF|~L$ 7@7^7`gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x.RlnF|~tпЩ멓kZZDZDZ+hh{ tB*CJ]aJmHnHphu hh{ tB*CJ]aJph,hh{ t56>*B*aJph hh{ t6B*CJaJph+hh{ t6B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu hh{ tB*CJaJhphhh{ tB*CJaJphhXB*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphutvz6 8 r!t!!"""B#D##$$$ $ 7@gd+x 7@gd+x 7@gd+x*<tz$,8>8 ˶|iQQ.hh{ t>*B*CJ]aJmHnHphu%hXB*CJ]aJmHnHphu+hh$B*CJ]aJmHnHphu#hh{ t>*B*CJ]aJph"hsB*CJ]aJnHphtH(hh{ tB*CJ]aJnHphtH+hh{ tB*CJ]aJmHnHphu hh{ tB*CJ]aJphhsB*CJ]aJph *B*aJmHnHphu.hh{ t5>*B*CJaJmHnHphu(hh$B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu#hh{ t>*B*CJ]aJph+hh{ t>*B*CJaJmHnHphu"hXB*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu$$%&&KU & F 7Eƀ8zg^7`gdcU & F 7Eƀ8zg^7`gdc $ 7@gd+x&&v&&UU & F 7Eƀ8zg^7`gdcU & F 7Eƀ8zg^7`gdc&&&UU & F 7Eƀ8zg^7`gdcU & F 7Eƀ8zg^7`gdc&2':';''''ULBB9 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+xU & F 7Eƀ8zg^7`gdcU & F 7Eƀ8zg^7`gdc'''(((n+p++b.c... /333<7>7:: ;;;;==> 7@gd+x $ 7@gd+x''''((p++a.b.c.i.j.u..0333:7<7>7: ;;;=>??AxBD0DGGԿԭԆnԭ.hh{ t5>*B*CJaJmHnHphu"h$B*CJaJmHnHphu(hhUYB*CJaJmHnHphu"h{ tB*CJaJmHnHphu(hh$B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t6B*CJaJmHnHphu#>???AAxBDD0DFGGJJKKpKOOOPP\S^STT 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+xGJJJKpKOOOP^STTUWWֽufP֋>"h{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ tB*CJaJhmHnHphuhh{ tB*CJaJph+hh{ t>*B*CJaJmHnHphu+hh{ t6B*CJaJmHnHphu7hh{ t56>*B*aJmHnHphu1hT 56>*B*aJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hT hT B*CJaJmHnHphuTTTUWWJXLXXXZZZ<\>\\\\\]]*_+_` h7@]gd+x$ h7@]gd+x$ 7@7$8$H$gd+x $ 7@gd+x 7@gd+xWWLXXXZZZ"[H[<\>\D\F\\\]H^ֱvcQBQ1 hh{ t>*B*CJaJphhs5B*CJ\aJph#hh{ t5B*CJ\aJph%hh{ tB*CJaJmHphsH(hh{ tB*CJ\aJmHphsH(hhdDB*CJ\aJmHphsH hh{ t6B*CJaJphhh{ tB*CJaJph+hh{ t6B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hhUYB*CJaJmHnHphuH^I^T^*_LaVaaaaaggnipi8n:nVpzpfqqrNrrs6tVtĵp_NNN hh{ t6B*CJaJph hh{ t>*B*CJaJphhh$B*CJaJphh$B*CJaJphh{ tB*CJaJphhhORUB*CJaJphhhW^B*CJaJphhh{ tB*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hhW^B*CJaJmHnHphu"hbjB*CJaJmHnHphu``JgLgpiri:n*B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t6B*CJaJmHnHphuhh{ tB*CJaJph)hh{ t0JB*CJOJQJaJph,hh{ t0J6B*CJOJQJaJphrxtxxy y.yBzDzzN}P}}e~f~~%&  7@dgd+x ,78@ HP @]gd+x 7@7$8$H$gd+x$ 7@7$8$H$gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x&3& x 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x$ 7@dgd+x  7@dgd+x 7@7$8$H$gd+x$ 7@7$8$H$gd+x& x*Ͷ~e~Y~Y~Y~~A.hh{ t6B*CJaJhmHnHphuhsB*CJaJph1hh{ t6B*CJaJfHphq hh{ tB*CJaJph hh{ t6B*CJaJph.hh{ t56B*CJaJmHnHphu-hh{ tB*CJOJQJaJmHphsH3hh{ t6B*CJOJQJ]aJmHphsH0hh{ t5B*CJOJQJaJmHphsHVRU & F 7Eƀ8zg^7`gdY_X$$ & F 7Eƀ8zg^7`gdY_V`U5 ,78@ HP @]gd+xU & F 7Eƀ8zg^7`gdY_U & F 7Eƀ8zg^7`gdY_(*]^k֎’ 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x ,78@ HP @]gd+x!$ ,78@ HP @]gd+x]^k֎~’Ē{eM>2hT B*CJaJphhT hT B*CJaJph/hh{ t6>*B*\]aJph+hh{ t6B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphuhh{ tB*CJaJphhY_6B*aJmHphsH!hh{ tB*aJmHphsH$hh{ t6B*aJmHphsH(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ tB*CJaJhmHnHphu’Ē̔Δؚښdxznp@VXJ 7$8$H$gd'u 7@gdT  7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x6L^HJX 0qaqaqL(hh'uB*CJaJmHnHphuhf'B*CJaJnH phtH %hf'h'uB*CJaJnH phtH (hf'h'uB*CJaJmHnHphu(h'uh'uB*CJaJmHnHphu"hc B*CJaJmHnHphu(h 0]h'uB*CJaJmHnHphuhsh@wCJaJhshsCJaJh'uCJaJhh{ t>*CJaJVXJ\|~İܰްD`fPffPffPffPf+h2*B*CJOJQJ^JaJmHphsH1hh{ tB*CJOJQJ^JaJmHphsH4hh{ tB*CJOJQJ^JaJhmHphsHhh{ tB*CJaJph/hh{ t5B*CJaJmHnHphsHu%hh{ tB*CJaJmHphsH(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphuJHJ\^İDxXZ$ 7@a$gd+x $ 7@@&gd+xQ$ & F :7@@&Eƀ8zg.gd+x 7@gd+x`bv$6&:~ϴϞϏq`J8"hf<hY_5CJaJmHnHu+hh{ t6B*CJaJmHnHphu hh{ t6B*CJaJphhhc B*CJaJphhh pB*CJaJphhh{ tB*CJaJph+h2*B*CJOJQJ^JaJmHphsH4hh{ tB*CJOJQJ^JaJhmHphsH1hh{ tB*CJOJQJ^JaJmHphsH.h2*B*CJOJQJ^JaJhmHphsH$$ 7d$Ifgdf<o# $ 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x 0:@gOOO$$ 7d$Ifgdf<o#kd$$Ifl44F #  t06    44 laf4g#ytf< @Ad»ƻȻ(th\P>"hf<h{N5CJaJmHnHuh{NB*CJaJphhB*CJaJphh#B*CJaJph hh{ t>*B*CJaJph#hh{ t56B*CJaJphhh pB*CJaJphh/B*CJaJphhh{ tB*CJaJph hh{ t6B*CJaJphhf<hY_aJmHnHuhf<hY_CJaJmHnHuhf<hY_5aJmHnHu@AoiYYY 7d$Ifgdf<kd$$Ifl4F #  t06    44 laf4g#ytf<ƻȻi```VVVL $ 7@gd{N $ 7@gd+x 7@gd+xkdu$$Ifl4F #  t06    44 laf4g#ytf<Ȼ(*&`kd.$$Ifl44FX M#!  t06    44 laf4ytf< $$$Ifgdf<(*ܼ $&(*JL`bdĽ۾FHLb "8:R(*V@Z44࿴~Uhf<hH_B*CJaJphhf<hH_CJaJmHnHu(hf<h{NB*CJaJmHnHphuhf<h{NCJaJhf<h{NB*CJaJph"hf<h{N5CJaJmHnHuhf<h{NCJaJmHnHuhf<h{N5aJmHnHu1&(*Lbnbbb $$$Ifgdf<kd$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<bdĽܾn```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<Hln\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkdH$$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<n\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkd$$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<N^n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<^`bn```$Ifgd goUkdU$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf< :Pn```$Ifgd goUkd $$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<PR$n\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<$&(Xpn```$Ifgd goUkdq$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<prtn```$Ifgd goUkd% $$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<BXn```$Ifgd goUkd $$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<XZ56&6lZG99$Ifgd goU$7$8$H$Ifgdf<oU 7@$Ifgdf<oUkd $$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<dema, belertve a gge s a nyelv duzzanatt, melyek lgti obstrukcit okoznak s/vagy arc-, ajak- garat- s/vagy nyelvduzzanat; nhny ilyen betegnl korbban angiooedemt jelentettek ms gygyszerekkel - tbbek kztt ACE-gtlkkal - trtnQ egyttes szeds esetn.ritkaAnyagcsere- s tpllkozsi betegsgek s tnetekanorexia, kszvnynem gyakoriA csont- s izomrendszer, valamint a ktQszvet betegsgei s tneteiizomgrcs, htfjs, lbfjdalom, myalgiagyakorikarfjdalom, zleti duzzanat, trdfjdalom, izom- s csontfjdalom, vllfjdalom, zleti merevsg, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengesgnem gyakorirhabdomyolysisnem ismertIdegrendszeri betegsgek s tnetekfejfjs, szdlsgyakoriidegessg, paraesthesia, perifris neuropathia, tremor, migrn, julsnem gyakoriPszichitriai krkpekinsomniagyakoriszorongs, szorongsos rendellenessg, pnikzavar, zavarodottsg, depresszi, rendellenes lmok, alvszavar, aluszkonysg, memriazavarok nem gyakoriVese- s hgyti betegsgek s tnetekvesekrosods, veseelgtelensggyakorinocturia, gyakori vizels, hgyti fertQzseknem gyakoriA nemi szervekkel s az emlQkkel kapcsolatos betegsgek s tnetekcskkent libid, erectilis dysfunctio/impotencianem gyakoriLgzQrendszeri, mellkasi s mediastinalis betegsgek s tnetekkhgs, felsQ lgti fertQzs, orrduguls, arcreggyullads, orrmellkreg rendellenessggyakoripharyngealis discomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoea, bronchitis, epistaxis, rhinitis, lgti congestionem gyakoriA bQr s a bQr alatti szvet betegsgei s tneteialopecia, dermatitis, bQrszrazsg, erythema, kipiruls, fnyrzkenysg, pruritus, kits, csalnkits, izzads nem gyakorirbetegsgek s tnetekvasculitisnem gyakoriLaboratriumi s egyb vizsglatok eredmnyeihyperkalaemia, a hematokrit s hemoglobin enyhe cskkense, hypoglycaemia gyakorienyhe urea s szrum kreatinin-szint nvekedsnem gyakorimjenzimek s bilirubin-szint nvekedsenagyon ritkahyponatraemianem ismert Hidroklorotiazid Szervrendszeri kategriaMellkhatsGyakorisgVrkpzQszervi s nyirokrendszeri betegsgek s tnetekagranulocytosis, aplasticus anaemia, haemoliticus anaemia, leukopenia, purpura, thrombocytopeniaNem gyakoriImmunrendszeri betegsgek s tnetekanaphylaxis reakciritkaAnyagcsere- s tpllkozsi betegsgek s tnetekanorexia, hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemianem gyakoriPszichitriai krkpekinsomnianem gyakoriIdegrendszeri betegsgek s tnetekfejfjsgyakoriSzembetegsgek s szemszeti tnetektmeneti homlyos lts, xanthopsianem gyakorirbetegsgek s tneteknecrotizl angiitis (vasculitis, cutan vasculitis)nem gyakoriLgzQrendszeri, mellkasi s mediastinalis betegsgek s tnetekrespiratoricus distress, belertve a pneumonitist s tdQoedemt nem gyakoriEmsztQrendszeri betegsgek s tneteknylmirigy-gyullads, grcsk, gyomorirritci, hnyinger, hnys, hasmens, szkrekedsnem gyakoriMj- s epebetegsgek, illetve tneteksrgasg (intrahepaticus cholestaticus icterus), pancreatitis nem gyakori A bQr s a bQr alatti szvet betegsgei s tneteifnyrzkenysg, urticaria, toxicus epidermalis necrolysisnem gyakori A csont- s izomrendszer, valamint a ktQszvet betegsgei s tneteiizomgrcsknem gyakoriVese- s hgyti betegsgek s tnetekglycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelgtelensgnem gyakoriltalnos tnetek, az alkalmazs helyn fellpQ reakciklz, szdlsnem gyakori  Tladagols A Hyzaar tladagolsnak kezelsre vonatkozan nem ll rendelkezsre specifikus informci. A kezels tneti s szupportv. A Hyzaar terpit abba kell hagyni s a beteget szigor megfigyels al kell helyezni. A javasolt eljrsok tbbek kztt: hnys induklsa, ha a gygyszerbevtel nem rgen trtnt, valamint a dehidrci, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelse az ismert mdszerekkel. Lozartn Humn tladagolst illetQen kevs adat ll rendelkezsre. A tladagols legvalsznqbb tnetei a hypotonia s tachycardia; a bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimulci kvetkezmnyeknt jelenhet meg. Amennyiben tnetekkel jr hypotonia lpne fel, szupportv kezelst kell alkalmazni. Sem a lozartn, sem annak aktv metabolitja nem tvolthat el hemodialzissel. Hidroklorotiazid A leggyakrabban megfigyelt jeleket s tneteket az elektrolitdeplci (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) s a dehidrci okozza, melyek az excesszv diurzis kvetkezmnyei. Ha egyidejqleg digitliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmikat. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mrtkben tvolthat el hemodialzissel. 5. FARMAKOLGIAI TULAJDONSGOK 5.1 Farmakodinmis tulajdonsgok Farmakoterpis csoport: AngiotenzinIIreceptor antagonistk s diuretikumokATC kd:C09DA01 Lozartn hidroklorotiazid Kimutattk, hogy a Hyzaar sszetevQinek vrnyomscskkentQ hatsa additv, s gy nagyobb mrtkben cskkentik a vrnyomst, mint a komponensek kln-kln alkalmazva. Felttelezik, hogy ez a hats a kt sszetevQ egymst kiegsztQ hatsnak tulajdonthat. Ezen kvl, diuretikus hatsa kvetkeztben a hidroklorotiazid fokozza a plazmarenin-aktivitst s az aldoszteron-elvlasztst, cskkenti a szrumklium koncentrcijt, nveli a plazma angiotenzinII szintjt. A lozartn gtolja az angiotenzinII minden lettanilag fontos hatst, valamint az aldoszteron gtlsa rvn mrskelheti a diuretikum okozta kliumvesztst. A lozartnrl kimutattk, hogy tmenetileg, kismrtkben fokozza a hgysavrtst. A hidroklorotiazidrl pedig, hogy mrskelten emeli a hgysavszintet. A lozartn s a hidroklorotiazid kombinlsakor a diuretikum hatsra kialakult hyperuricaemia cskkenQ tendencit mutat. A Hyzaar vrnyomscskkentQ hatsa 24rn t fennll. A legalbb egy vig tart klinikai vizsglatokban a folyamatos kezels alatt az antihipertenzv hats mindvgig megmaradt. A vrnyoms szignifikns cskkense ellenre a Hyzaar-kezels nem hatott klinikai szempontbl jelentQs mrtkben a szvfrekvencira. Klinikai vizsglatokban az 50mg lozartn/12,5mg hidroklorotiazid kombincijval vgzett, 12hetes kezels eredmnyeknt a maradkhats idQpontjban, az lQhelyzetben mrt diasztols vrnyoms tlagosan legfeljebb 13,2Hgmmrel cskkent. A Hyzaar frfiaknl s nQknl, feketebQrq s nem feketebQrq, fiatalabb (<65ves) s idQsebb (symbol 179 \f "Symbol" \s 1165ves) betegeknl, valamint a hypertonia valamennyi slyossgi foka esetn egyarnt hatkonyan cskkenti a vrnyomst. Lozartn A lozartn egy szintetikus peros alkalmazhat angiotenzinIIreceptor (AT1tpus) antagonista. Az angiotenzinII egy potens vazokonstriktor, az elsQdleges aktv hormon a renin-angiotenzin rendszerben s fontos meghatrozja a hypertonia patofiziolgijnak. Az angiotenzinII az AT1receptorhoz ktQdik, ami szmos szvetben megtallhat (pl.az r simaizomzatban, a mellkvesben, a vesben s a szvben), s szmos fontos biolgiai hatst vlt ki, gy rszqkletet s aldoszteron-kiramlst. Az angiotenzinII a simaizmok sejtszaporodst is stimullja. A lozartn szelektven gtolja az AT1-receptort. Invitro s invivo mind a lozartn, mind farmakolgiailag aktv karboxilsav metabolitja (E3174) gtolja az angiotenzinII sszes lettanilag relevns mqkdst, tekintet nlkl a szintzis forrsra vagy tjra. A lozartn nem agonistja vagy gtlja ms olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornknak, amelyek a cardiovascularis szablyozs szempontjbl fontosak. Ezen kvl, a lozartn nem gtolja az ACEt (kininzII), a bradikinint lebont enzimet. Ennek kvetkeztben nem emelkednek a bradikinin ltal medilt nemkvnatos hatsok. A lozartn adagolsa sorn az angiotenzinII reninszekrcira gyakorolt negatv visszacsatolsnak kikapcsolsa megnvekedett plazmarenin-aktivitshoz (PRA) vezet. A PRA nvekedse a plazma angiotenzinII emelkedst vltja ki. Az emltett emelkedsek ellenre a vrnyomscskkentQ hats s a plazma aldoszteronkoncentrcijnak szuppresszija megmarad, jelezve ezzel a hatsos angiotenzinII receptorblokdot. A lozartn-terpia befejezse utn a PRA s az angiotenzinII rtkek 3napon bell az alaprtkre estek vissza. Mind a lozartnnak, mind pedig fQ aktv metabolitjnak sokkal nagyobb affinitsa van az AT1receptorhoz, mint az AT2receptorhoz. Az aktv metabolit tmegszzalk alapon 1040szer aktvabb a lozartnnl. Egy olyan vizsglatban, aminek clja kifejezetten a khgs gyakorisgnak sszehasonltsa volt a lozartnnal s az ACEgtlkkal kezelt betegeknl, a lozartnt vagy hidroklorotiazidot szedQ betegeknl a khgs elQfordulsa hasonl s szignifiknsan alacsonyabb volt, mint az ACEgtlval kezelt betegek krben. Ezen tlmenQen, 4131betegen vgzett, 16,kettQsvak klinikai vizsglat tfog elemzse szerint a lozartnnal kezelt betegeknl a spontn jelentett khgs incidencija (3,1%) hasonl volt ahhoz, amit a placebval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknl tapasztaltak, mg az ACEgtlk alkalmazsa esetn ez az arny 8,8% volt. A nem cukorbeteg, hypertonis betegeknl, akiknl proteinuria ll fenn, a lozartn-klium alkalmazsa szignifiknsan cskkenti a proteinurit, a frakcionlt fehrje- s IgGkivlasztst. A lozartn fenntartja a glomerularis filtrcis arnyt s cskkenti a filtrcis frakcit. A lozartn ltalban cskkenti a szrumhgysav szintjt (rendszerint(0,4mg/dl), ami krnikus kezels esetn llandnak bizonyult. A lozartn nem hat az autonm reflexekre, s nincs tarts hatssal a plazma noradrenalin szintjre sem. Balkamrai elgtelensgben szenvedQ betegeknl a 25mgos s 50mgos dzis lozartn pozitv keringsi s neurohormonlis hatst vltott ki, melyet a szvindex nvekedse, valamint a pulmonalis kapillris knyoms, az ltalnos rellenlls, az tlagos szisztms vrnyoms s a szvfrekvencia cskkense jellemzett, ezenkvl ugyancsak cskkent a keringQ aldoszteron s noradrenalin szintje. A vrnyomscskkens elQfordulsa dzisfggQ volt ezeknl a szvelgtelensgben szenvedQ betegeknl. Hypertonia vizsglatok Kontrolllt klinikai vizsglatokban a napi egyszeri lozartn-adagols az enyhe, vagy mrskelt fok esszencilis hypertonis betegeknl statisztikailag szignifiknsan cskkentette a szisztols s diasztols vrnyomst. 24rval az adagolst kvetQen elvgzett vrnyomsmrs az 56rval az adagolst kvetQen elvgzett vrnyomsmrssel sszevetve 24rn t fennll vrnyomscskkenst mutatott ki; a termszetes diurnlis ritmus megmaradt. Az adagolsi intervallum vgn mrt vrnyomscskkens az adagolst kvetQ 56.rban mrt hats 7080%a volt. A lozartn adsnak felfggesztse hypertonis betegeknl nem eredmnyezte a vrnyoms hirtelen megemelkedst (rebound). A vrnyoms jelentQs cskkense ellenre a lozartn nem gyakorolt klinikailag szignifikns hatst a szvfrekvencira. A lozartn egyformn hatsos frfi- s nQ-, valamint (65vesnl) fiatalabb s idQsebb hypertonis betegek esetben. LIFE vizsglat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartnnal elrt vgponti hypertonia-cskkents) vizsglat egy randomizlt, hrmasvak, aktvkontrollos vizsglat volt, melyet 9193, 55 s 80v kztti, EKGval igazolt balkamra hypertrophis, hypertoniban szenvedQ beteg bevonsval vgeztek el. A betegek a randomizcit kvetQen naponta egyszer 50mg lozartnt, vagy naponta egyszer 50mg atenololt kaptak. Amennyiben a vrnyoms clrtkt (<140/90Hgmm) nem sikerlt elrni, elsQdlegesen hidroklorotiazidot (12,5mg) adtak a kezelshez, majd szksg esetn a lozartn, ill.az atenolol adagjt naponta egyszer 100mgra emeltk. Szksg esetn a vrnyoms clrtknek elrse rdekben ACEgtlk, angiotenzinIIantagonistk s btablokkolk kivtelvel egyb vrnyomscskkentQ gygyszereket is alkalmaztak. A kvets tlagos idQtartama 4,8v volt. A vizsglat elsQdleges vgpontja az sszetett cardiovascularis morbidits s mortalits volt, melyet a cardiovascularis hallesetek, stroke s myocardialis infarctus sszestett elQfordulsi gyakorisgnak cskkense alapjn mrtek. A vrnyoms szignifiknsan lecskkent, a kt csoportban hasonl szintre. Az elsQdleges sszetett vgpontot elrQ betegeknl a lozartn-kezels az atenololhoz kpest 13,0%os (p=0,021, 95% konfidencia intervallum:0,770,98) kockzatcskkenst jelentett. Ez fQknt a stroke elQfordulsi arnyban bekvetkezett cskkensnek tulajdonthat. A lozartn a stroke kialakulsnak kockzatt az atenololhoz kpest 25%kal cskkentette (p=0,001,95% konfidencia intervallum:0,630,89). A cardiovascularis hallesetek s a myocardialis infarctus kialakulsnak arnya nem klnbztt szignifikns mrtkben a kezelsi csoportokban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok vrnyomscskkentQ hatsnak mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajl elektrolitreabszorpcira hatnak, kzvetlenl s megkzeltQleg azonos mrtkben fokozva a ntrium s a klorid kivlasztst. A hidroklorotiazid diuretikus hatsa cskkenti a plazmavolument, nveli a plazma renin aktivitst s nveli az aldoszteron kivlasztst, ami kvetkezskppen emeli a vizelettel trtnQ klium s bikarbont kivlasztst s cskkenti a szrum kliumszintet. A reninaldoszteron kapcsolatt az angiotenzinII medilja, gy egy angiotenzinIIreceptor antagonista egyttadsa megfordthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos kliumvesztesget. Peros alkalmazst kvetQen a diurzis 2rn bell megkezdQdik, kb.4rn bell tetQzik s kb.612rn keresztl rvnyesl. A vrnyomscskkentQ hats legfeljebb 24rig tart. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonsgok Felszvds Lozartn Peros adagolst kvetQen a lozartn jl felszvdik, s first-pass metabolizmuson megy keresztl egy aktv karboxilsavmetabolitot s ms inaktv metabolitokat kpezve. A lozartn tablettk szisztms biohasznosulsa krlbell 33%nak felel meg. A lozartn s aktv metabolitja tlagos cscskoncentrcijukat egy rn, illetve 34rn bell rik el. Nem volt klinikailag szignifikns hatssal a lozartn plazmakoncentrcis profiljra, ha a gygyszert standard tkezssel egytt adtk. Eloszls Lozartn Mind a lozartn, mind aktv metabolitja (99%ban ktQdik a plazmafehrjkhez, elsQsorban az albuminhoz. A lozartn megoszlsi trfogata 34liter. Patknyokon vgzett ksrletek arra utalnak, hogy a lozartn egyltaln nem, vagy csak alig hatol t a vragy gton. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid tjut a placentn, a vragy gton azonban nem. Az anyatejbe kivlasztdik. Biotranszformci Lozartn Az intravnsan vagy szjon t adott lozartn kb.14%a alakul t aktv metabolitt. A 14Cel jelzett lozartn-klium peros s intravns adsa utn a keringQ plazma radioaktivitsa elsQdlegesen a lozartnnak s aktv metabolitjnak tudhat be. A lozartn aktv metabolitt val minimlis talakulst a vizsglt szemlyek mintegy egy szzalknl szleltk. Az aktv metaboliton kvl inaktv metabolitok is kpzQdnek, egyebek kztt kt fQ metabolit alakul ki a butiloldallnc hidroxilcija ltal, s egy kevsb jelentQs metabolit: egy N2tetrazolglkuronid szrmazk kpzQdik. Eliminci Lozartn A lozartn plazma-clearancee hozzvetQleg 600ml/perc, aktv metabolitj pedig hozzvetQleg 50ml/perc. A lozartn, ill. aktv metaboliltjnak renalis clearancee klnkln hozzvetQleg 74ml/perc, ill.26ml/perc. Ha a lozartnt peros alkalmazzk, a dzis mintegy 4%a rl vltozatlan formban a vizelettel, s mintegy 6%a rl a vizelettel aktv metabolitknt. Legfeljebb 200mgos peros lozartnklium adagig a lozartn s aktv metabolitjnak farmakokinetikja lineris. Peros adagolst kvetQen a lozartn s aktv metabolitjnak plazmakoncentrcija poliexponencilisan cskken, a lozartn terminlis felezsi ideje kb.2ra, mg aktv metabolitj kb.69ra. Napi egyszer 100mgos adag esetn sem a lozartn, sem aktv metabolitja nem mutat szignifikns akkumulcit a plazmban. Mind az epe-, mind a hgyti kivlasztds hozzjrul a lozartn s metabolitjainak kirlshez. Emberen egy 14Cel jelzett lozartn peros dzisnak beadst kvetQen a radioaktivits kb.35%a nyerhetQ vissza a vizeletbQl s 58%a a szkletbQl. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid nem metabolizldik, hanem a vesn keresztl, gyors temben kirl. A plazmaszint legalbb 24rn keresztl trtnQ megfigyelse alatt a felezsi idQ a plazmban 5,6 s 14,8ra kztt ingadozott. A peros adott adag legalbb 61%a 24rn bell vltozatlan formban kirl a szervezetbQl. Specilis betegcsoportok Lozartn-hidroklorotiazid Az idQskor hypertonis betegeknl a lozartn s aktv metabolitjnak plazmakoncentrcii, illetve a hidroklorotiazid felszvdsa alapvetQen nem trnek el a fiatal hypertonis betegeknl tapasztaltaktl. Lozartn Enyhe s kzpslyos alkoholos mjcirrzisban peros adagolst kvetQen a lozartn plazmakoncentrcija a fiatal nknt jelentkezQ frfiak plazmakoncentrci-rtkeinek 5szrse, aktv metabolitjnak plazmakoncentrcija pedig 1,7szerese volt. Farmakokinetikai vizsglatok kimutattk, hogy a lozartn AUC rtke nem klnbzik a japn s nem japn egszsges frfiaknl. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC rtke azonban klnbzQnek tqnik a kt csoport kztt, japn embereknl mintegy msflszer nagyobb rtkkel jelentkezik mint nem japnoknl. Ezen eredmnyek klinikai jelentQsge nem ismert. Sem a lozartn, sem aktv metabolitja nem tvolthat el hemodialzissel. 5.3 A preklinikai biztonsgossgi vizsglatok eredmnyei Az ltalnos farmakolgiai, genotoxicitsi s karcinogenitsi potencilt vizsgl hagyomnyos vizsglatok alapjn a preklinikai adatok azt igazoltk, hogy a ksztmny nem jelent klnleges veszlyt az emberre. A lozartn/hidroklorotiazid potencilis toxicitst krnikus toxicitsi vizsglatokban rtkeltk, patknyokban s kutykban peros adagolva maximlisan 6hnapig. Az ezzel a kombincival vgzett vizsglatokban megfigyelt vltozsokat fQleg a lozartn sszetevQ okozta. A lozartn/hidroklorotiazid kombinci alkalmazsa a vrsvrsejtek paramtereinek (erythrocytk, haemoglobin, haematocrit) cskkenst, a szrum karbamidN nvekedst, a szv tmegnek cskkenst (hisztolgiai korrelci nlkl) s gasztrointesztinlis vltozsokat (mucosus membrnlzik, feklyek, erzik, haemorrhagia) okozott. Lozartn/hidroklorotiazid kombincival kezelt patknyoknl vagy nyulaknl fellpQ teratogenitsi bizonytkok nem voltak. A magzati toxicits patknyokban  amint azt az F1generciban a normlis szmon felli bordk szmnak kismrtkq nvekedse bizonytotta megfigyelhetQ volt amikor a nQstnyeket a gesztci elQtt s alatt kezeltk. Amint azt az nmagban adott lozartnnal vgzett vizsglatoknl megfigyeltk, magzati s jszlttkori nemkvnatos hatsok jelentkeztek, belertve a vesetoxicitst s a magzati hallt, amikor terhes patknyokat kezeltek lozartn/hidroklorotiazid kombincijval a ksQi gesztci s/vagy szoptats ideje alatt. 6. GYGYSZERSZETI JELLEMZPK 6.1 Segdanyagok felsorolsa Hyzaar 50 mg/12,5mg filmtabletta, Hyzaar 100mg/12,5mg filmtabletta, HyzaarForte 100 mg/25mg filmtabletta: mikrokristlyos cellulz (E460) laktzmonohidrt hidegen duzzad kukoricakemnytQ magnziumszteart (E572) hidroxipropilcellulz (E463) hipromellz (E464). A Hyzaar 50 mg/12,5mg filmtabletta 4,24mg (0,108mEq) kliumot tartalmaz. A Hyzaar 100mg/12,5mg filmtabletta 8,48mg (0,216mEq) kliumot tartalmaz. A HyzaarForte 100 mg/25mg filmtabletta 8,48mg (0,216mEq) kliumot tartalmaz. A Hyzaar 50/12,5mg filmtabletta s a HyzaarForte 100 mg/25mg filmtabletta tartalmaz mg: titndioxid (E171), kinolinsrga alumnium lakk (E104) s karnaubaviasz (E903). A Hyzaar 100mg/12,5mg tartalmaz mg: titn-dioxid (E171), valamint karnaubaviasz (E903). 6.2 Inkompatibilitsok Nem rtelmezhetQ. 6.3 Felhasznlhatsgi idQtartam 3v. 6.4 Klnleges trolsi elQrsok Buborkcsomagols: Legfeljebb 30C-on troland. A fnytQl s nedvessgtQl val vdelem rdekben az eredeti csomagolsban troland. HDPE tartly: legfeljebb 25C-on troland. A fnytQl val vdelem rdekben az eredeti csomagolsban troland. A nedvessgtQl val vdelem rdekben a tartlyt tartsa jl lezrva. 6.5 Csomagols tpusa s kiszerelse Hyzaar 50 mg/12,5mg: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 280db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborkcsomagolsban s dobozban, vagy 28, 56 vagy 98 db filmtabletta adagonknt perforlt PVC/PE/PVDC//Al buborkcsomagolsban s dobozban krhzi hasznlatra, vagy 100 db filmtabletta HDPEtartlyban s dobozban. Hyzaar 100mg/12,5mg: 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 vagy 280db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborkcsomagolsban s dobozban, vagy 100 db filmtabletta HDPEtartlyban, biztonsgi zrral elltott fehr polipropiln lecsavarhat kupakkal, dobozban. HyzaarForte 100 mg/25mg: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 vagy 280db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborkcsomagolsban s dobozban, vagy 28, 56 vagy 98 db filmtabletta adagonknt perforlt PVC/PE/PVDC//Al buborkcsomagolsban s dobozban krhzi hasznlatra, vagy 100 db filmtabletta HDPEtartlyban s dobozban. Nem felttlenl mindegyik kiszerels kerl kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmistsre vonatkoz klnleges vintzkedsek s egyb, a ksztmny kezelsvel kapcsolatos informcik Nincsenek klnleges elQrsok. Megjegyzs: ( (egy keresztes) Osztlyozs: II. csoport Kizrlag orvosi rendelvnyhez kttt gygyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDLY JOGOSULTJA MSD Pharma Hungary Kft. 1095 Budapest Lechner dn fasor 8. Millennium Tower III., 3. em. Magyarorszg 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDLY SZMA(I) Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta OGYI-T-6976/01. (28 db) Hyzaar 100 mg/12,5 mg filmtabletta OGYI-T-6976/02. (28 db) Hyzaar Forte 100mg/25 mg filmtabletta OGYI-T-6976/03. (28 db) Hyzaar Forte 100mg/25 mg filmtabletta OGYI-T-6976/04. (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDLY ELSP KIADSNAK/ MEGJTSNAK DTUMA A forgalomba hozatali engedly elsQ kiadsnak dtuma: Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 1999. jlius 13. Hyzaar 100 mg/12,5 mg filmtabletta: 2007. prilis 10. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta: 2004. prilis 22. Megjts dtuma: 2006. janur 17. / 2010. szeptember 3. 10. A SZVEG ELLENPRZSNEK DTUMA 2011. december 23.     PAGE  PAGE 17 OGYI/45220/2011 OGYI/45226/2011 OGYI/45229/2011 OGYI/42258/2011 OGYI/42259/2011 OGYI/42261/2011 456(666X77799 9>9T9V999999999f:h:~::::::;<="==========>ѼѮѮёёёѼrrrrhf<hH_B*CJaJphhf<h{N5aJmHnHu"hf<h{N5CJaJmHnHuhf<h{NCJaJhf<h{NaJmHnHu(hf<h{NB*CJaJmHnHphuhf<h{NCJaJmHnHuhf<h{NB*CJaJphhf<h gB*CJaJph,&6(6666n\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkd@ $$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<66X777n```$Ifgd goUkd $$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<77799n```$Ifgd goUkd $$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<99 9>9T9n```$Ifgd goUkdR $$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<T9V9999n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<999h::n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<:::::nYMM $$$Ifgdf<$$ 7@$Ifgdf<oVkdn$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<:::;<n```$Ifgd goUkd"$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<< <X<<<n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<<<<= =n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf< ="== >">n\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkd>$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<> >$>>Z?\?p???J@f@@@@AAA,B.BBB2CNC\CCCCPDRDtDvDDНzn\"hf<hV5CJaJmHnHuhWhV56aJ hh{ t>*B*CJaJph#hh{ t56B*CJaJph(hf<hH_B*CJaJmHnHphuhf<hH_B*CJaJphhf<h{NB*CJaJph(hf<h{NB*CJaJmHnHphuhf<h{NCJaJmHnHuhf<h{NCJaJ">$>>\?l?n\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oVkd$$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<l?n?p?L@d@n```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<d@f@@AAn\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oVkdU$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<AAAB*Bn\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oUkd $$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<*B,BBC.Cn\NN$Ifgd goU 7@$Ifgdf<oVkd$$Ifl4FX M#!  t06    44 laf4ytf<.C0C2CCCn```$Ifgd goUkdg$$Ifl4FX M#`!  t06    44 laf4ytf<CCCCDn```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<DDD8DNDn```$Ifgd goUkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<NDPDRDtDvDDDDne[UBBB$$ 7d$Ifgdf<$gdV $ 7@gd+x 7@gd gkd$$Ifl4FX M# !  t06    44 laf4ytf<DDHE F"FgO<<$$ 7d$Ifgdf<$$ 7@d$Ifgdf<oWkd7$$Ifl44FY # t06    44 laf4gytf<DDFEHEJEjEEEEF F F$FlFnFtFzFFFFFG G GGGGGGGGyjZjyOhf<hCJaJhf<hVCJaJmHnHuhf<hB*CJaJphh4yhVmHnHuhf<hVCJaJ"hf<hV5CJaJmHnHuhf<hI(B*CJaJphhf<hVB*CJaJphhf<h4yB*CJaJphhI(hVmHnHu(hf<hVB*CJaJmHnHphuhf<hV5aJmHnHu"F$FnFFFiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<FF GGGiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oVkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<GGGGHiTF1 7d$Ifgdf<oV$Ifgdf<oW 7@d$Ifgdf<oWkde$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<GGGH HPHRHbHdHrHvHHI"IPIRITIIIRJTJVJjJlJJJ>K@KBKKLZL\L^LLLLLMMZM\M^MMMMMxNzN|NN³££££££(hf<hB*CJaJmHnHphuhf<hB*CJaJphhf<hVCJaJmHnHuhf<hVB*CJaJph(hf<hVB*CJaJmHnHphu"hf<hV5CJaJmHnHuh4yhVmHnHuhf<hVCJaJ2H HRHdHtHiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<tHvHHI IiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oVkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf< I"IRIIIiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<IITJJJiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkdI$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<JJ@KK LiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf< LL\LLLiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkd$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<LL\MMMiT?? 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oWkdt $$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<MMzNNNiTTF$Ifgd goV 7@d$Ifgdf<oWkd-!$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<NNNNNNNOOPPP6PTPpPSSVVVYYY޺޺u`Ou`9+hh{ tB*CJ\aJmHnHphu hh{ t5B*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphu hh{ t>*B*CJaJphhh{ tB*CJaJph+hh{ t5B*CJaJmHnHphuhf<hVB*CJaJphhf<hB*CJaJph(hf<hVB*CJaJmHnHphuhf<hVCJaJmHnHuhf<hVCJaJ hhVNNNOOiT?1$Ifgd goV 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oXkd!$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<OOP8PRPiT?1$Ifgd goV 7d$Ifgdf<oV 7@d$Ifgdf<oXkd"$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<RPTPVPiW 7@7@&^7`gd+xkdX#$$Ifl4FY # t06    44 laf4gytf<VPnPpPSSSVVVVVXXYwwwwww 7@gd+x$ h7#@]gd+x h7#@]gd+x $ 7@@&gd+xQ$ & F :7@@&Eƀ8zg .gd+x YYYYY*Z,ZZZ[ [ ```6b8bffvhxhhhllnn $$ 7@gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+xY*ZZZZZ[DgFg~ggggvhxhhhh iԿ԰oQ;+hh{ t6B*CJaJmHnHphu:hh{ t56>*B*]aJmHnHphu+hh{ t>*B*CJaJmHnHphu&jhh{ tB*CJUaJph,hh{ t56>*B*aJphhh{ tB*CJaJph(hh?B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu i"ijjlll4m6mNm^mfmtmnnnpqfvhvvv24d‹­ԗԗ­ԈpZH#hh{ t6>*B*CJaJph+hh{ t>*B*CJaJmHnHphu. j<hh{ tB*CJaJmHnHphuhh{ tB*CJaJph+hh{ t6B*CJaJmHnHphu(hh4B*CJaJmHnHphu"h{ tB*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ tB*CJH*aJmHnHphunqquuLwNwx|z|bdԊ֊‹prƒ 7@gd+x $ 7@gd+x 7@gd+x‹@ >~P\ 2>ױנ׊uWנAu+hh{ t6B*CJaJmHnHphu:hh{ t56>*B*\aJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu hh{ t6B*CJaJph,hh{ t56>*B*aJphhh)TB*CJaJphhh{ tB*CJaJph2hh{ t56>*B*\]aJphƒȒ|~NP 2,<>` DF $ 7@gd+x 7@gd+x 7@gd+x,|~<>` DFX DPȹ{jȹT>+hh{ t6B*CJaJmHnHphu+hh{ tB*CJH*aJmHnHphu hh{ t>*B*CJaJph. jhh{ tB*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu hh{ t6B*CJaJphhh{ tB*CJaJph:hh{ t56>*B*]aJmHnHphu1hh{ t56>*B*CJaJmHnHphuFX(*`bRTvL 7@gd+x 7@gd+x $ 7@gd+x(4>BnzRTv,8LֽiiiSi֐+hh{ tB*CJH*aJmHnHphu+hh{ t6B*CJaJmHnHphu hh{ t6B*CJaJphhh{ tB*CJaJph:hh{ t56>*B*]aJmHnHphu1hh{ t56>*B*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hh)TB*CJaJmHnHphuVb@ryjT??(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphuhh!CB*CJaJph%h$h{ tB*CJaJnH phtH %h$h!CB*CJaJnH phtH %h gh!CB*CJaJnH phtH hhnHB*CJaJphh{ tB*CJaJphhh{ tB*CJaJph hh{ t6B*CJaJph#hh{ t6>*B*CJaJph@B68:tv:pp  $ 7@gd+x 7@gd+xVbrv6>@`f.4 bpǶǪǙǃq^qq^q^qփփփ%hh{ tB*CJaJnHphtH"h2*B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu hh{ tB*CJH*aJphh("B*CJaJph hh{ t6B*CJaJphhh{ tB*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hh)TB*CJaJmHnHphu! bdpr24~&, 7@gdy $ 7@gd+x 7@gd+x~ b04~į֝vavK9"h2*B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu(h7hhB*CJaJmHnHphu(h7h{ tB*CJaJmHnHphu"h^x|B*CJaJmHnHphu"h gB*CJaJmHnHphu(hh^x|B*CJaJmHnHphu"h)TB*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hhhB*CJaJmHnHphu(>HV,^"&~4LRV(,,N|"h2*B*CJaJmHnHphu"hIpB*CJaJmHnHphu"h^x|B*CJaJmHnHphu"heyB*CJaJmHnHphu(hh{ tB*CJaJmHnHphu(hhyB*CJaJmHnHphu"hyB*CJaJmHnHphu06Np(*>@BDdٲwkbkTIk=Ih2*h2*CJ\aJh2*h2*CJaJ jXh2*h2*CJaJh5CJaJh2*h2*5CJaJ+hh{ t6B*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphuhh{ tB*CJaJph(hh{ tB*CJaJmHnHphu"heyB*CJaJmHnHphu"hyB*CJaJmHnHphu(hhyB*CJaJmHnHphu,pr(*f^`.02gdy!gd+x $ 7@gd+x$ 7@7^7`gd+x 7@gd+x 7@gdy^`. 6DxVdx| |Ӿ~~t~i^i^ӾI(hh-{JB*CJaJmHnHphuh("CJmHnHuhPCJmHnHuh2*CJnHtH h2*CJ h2*5CJh2*CJmHnHuhh.VB*CJaJph hh{ t5B*CJaJphhy!CJaJ(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu+hh2*5B*CJaJmHnHphu2xxz| |P8:< $ 7@gd+x$ 7@7^7`gd+x 7@gd+x 7gd+x $$ 7gd g $$ 7@gd g|pv 68:<ϽϽϧujb^b^b^b^TNTN h^x|0Jjh^x|0JUhGjhGUhy!h]qCJaJh4CJaJmHnHuhy!hy!CJaJmHnHu(hh{ tB*CJaJmHnHphu+hh{ t5B*CJaJmHnHphu"h[B*CJaJmHnHphu(hh-{JB*CJaJmHnHphuh*}B*CJaJphhh-{JB*CJaJph6Vvh]hgd[h]hgd &`#$gdL/  7@gd$޼hy!h]qCJaJhGh[htECJaJh^x|CJaJhtECJaJhh^x|CJaJhtE0JCJaJmHnHuhh^x|0JCJaJ!jhh^x|0JCJUaJh^x| 7@gd$9 0&P 1h:p+x. A!"#n$n% $$If!vh5E 55" #vE #v#v" :V l44 t0655 5f4g#ytf<$$If!vh5E 55" #vE #v#v" :V l4 t0655 5f4g#ytf<$$If!vh5E 55" #vE #v#v" :V l4 t0655 5f4g#ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l44 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t0655! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 55#v #v#v:V l4 t06+55! 5f4ytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l44 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<$$If!vh5 5`5" #v #v`#v" :V l4 t06555f4gytf<@@@ { tNormlCJ_HaJmHsHtH^@^ { tCmsor 1,D70AR$ 7@&56CJ\jh@h{ tCmsor 2,D70AR2$ 7@&6CJ]mHnHuFA@F Bekezds alapbetqtpusaXi@X Norml tblzat4 l4a ,k, Nem lista 4@4 { tlQfej  p#ZOZ { tNorml behzs CharCJOJQJ_HmHsHtH FOF { tTextdCJOJQJaJmHsHtHDO"D { t SPC_normalCJ_HmH sH tHLO2L { tEMEA Body TextCJaJmH sH tH bOBb { t fachinfotext$ a$ CJOJQJ^JaJmHsHtHJ@RJ # BuborkszvegCJOJQJ^JaJ4 @b4 =?lQlb  _$*)@q*  OldalszmFF Y_ Char Char2CJ_HaJmHsHtH Y_Rcsos tblzat7:V0 7d_HmH sH tH B'@B  XJegyzethivatkozsCJaJ>@>  X JegyzetszvegCJaJ.O.  X Char Char1Dj@D  XMegjegyzs trgya5\2O2  X Char Char5\h>a  #kl\%&<89:PQij"#>?sz {   \ BCcfg{|&v2:;LMwbc z{F  " !!!#####%%&&&''V(W(?)@)M)C*D****+++,,,,,,g-h-..//2233S6T6`7a7r7s777$8R8S88999999::;J;K;k;;;<<<=<D<<<!=T>U>>??H????f@g@q@@@@dAeAyAAA"BCC`y`````a&a'aNa|aaaaaaaaaaa7b_bgbhbibbbbbbbbbbcc'ccbdhdiddddde+e3e4e5eeeeeeef$f7f?f@fAfffffffffMgYgZggggggggg)hZhfhghhi i i i{iiii.j:j;jSj^jjjkjjjjjjk)k*k+kTkakbkckqk|k}k~kkkkkkkkZlflgllllll m,m-mDmMmYmZm~mmmmmmmmm2n>n?nnnnnnOo[o\ooooop>pKpLppppppq)q*qcqqq~qqqqq2s3sDGNY i‹|cfgiklrtvwz} !#%&(*+,.02 $&&&&'>T`rrx&V’J@Ȼ&b^P$pX&6679T99::<< =">l?d@A*B.CCDNDD"FFGHtH IIJ LLMNORPVPYnƒF,2dhjmnopqsuxy{|~     "$')-/13e|}}9 !!!8@0(  B S  ? OLE_LINK1 OLE_LINK2^^uuy <#s{C*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter 834liter ProductIDBs|}  ;\clmopuw  =RT)_&( : A J K M N ^ F z { X [ _b&'+ ,,,&,x,{,,,,,g-.//////#0$022'3(3638333R6T6`7a7r7s7778$84878R8S8888999999:<T>U>????f@g@@@dAeAAiBBBCCEEFGGGHHHH I I:I;IIIJJM1NOO8P9PQQSSSSSSTT\TTTTTTUU9U:U\U]UcUdUsUtUUUUUUUUUUUUUUUVdVWWfXgXvXxXXXXXXXXXXXXY2Y9YYY2Z3ZdZeZZZ[[\;]]]]]^^6^^^^^7_0`ra{aaa7bUbVb^bibb7cccbde*e5eeee$f6fLfffg!gKggg)hNhOhYhhi izii,jjjjk+kSk~kkkYlZlellllllm m+mDmLmMmXm~mmmmmmm1n2n>nnnnnnNoOo[ooooop=p>pKppppqq)qcqpqqq~qqrr2s3s`y``aNa|aaaa7bbb'cbdiddde5eeAfffMgZgggggZhghi i{ii.jkjjjk+kTkkZll mm2n?nnnOo\ooo>pLpppq*qcqq66**۵۵EEݶݶ\\l)**,,--/02356P**,,--/02356p=PNf`B0SL1WQ|i fW"!\h6IE.j5Hkn-dqs hOJQJ^J-........ hOJQJ^J-........ hOJQJ^J-........ hOJQJ^J-........ hOJQJ^J-........ hOJQJ^J-........h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH :^`:OJQJo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH :^`:OJQJo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo( :^`:OJQJo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH::^:`o(::^:`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... `^``o(........h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHE.j5Hk fWB0!\hN=1WQ-dqWW8Num1WW8Num2WW8Num3WW8Num4WW8Num6WW8Num7                           h6v         h6vh6v         @*CnIWH__ miGOT #Ua-<k ,, L/ 2 UN R R` c d [a }v { P &] 67@@wAzXeB4LMT&WhrQesp<LOtu )P0iTw|4[ M*7'uCRq-%;[i *ZcZiwyG':J`+a.o> X%g*MRPIp"V@ -C cN ~V 5!r!"! ^!c!y!3>"#;#%>%]%o6&O&H'K'}M'(((2(za(O)x)*$+[+,O-,n,~,+.| //L/10a0D1I1N1 23~45+5=-5506B6D6K6f61j6x6V|67$8,8K8f8p899"*9l?9M9M9T:G&:e'; i;i;rx;z;<<?<f<z<h=I=]>^>5~? &At:AJB wB}B\C!Cz%C@C DdDE EE,1EB@EkEtE(FpFxFjGt;G[GnHH}+Ht[HuH;I^IBrI-{J,K LKeuK|K MUSNFPMP*sP`+Q3Qb7Q:Q2JQ|Q@RsR$S(SQST)T-Tw4TlTwTzUORU^U"V-V6AV6W=WKWXHY2uY2+Z[\L\R\] U]h]<^1_Y_`_ ``nI`Z`_`^7a_awb.bd?bcU d+deRgeie.f?WfafEwf)gSg;zg$hChi>ijh"jQ>kXkkkDln#l(ClalmZmlm{Un^n snxn\NoXopp p-q]qc|q4ErQr~r,scst{ tP*tY Wjlz6 Lcn| q^~(rmK!Lx_|c Orbjc;%pt<kx45fl4_sJMUw=9fY*pZM@a %Wg^K J,a`-V6`\"Rbd6l.@{$.i'&:->BQ,5qL0!;]$ ]Ax("/eyV'HJobjjmsmV KCjzz2*bcdDv+z=BUdhTrJ("IZ]s ,Madpz)~q%*)TW]j*}\5r:va[ks94DS_k;OI UjZk FPn8A$^$&+\<A'T:QcG?hU  '{NhL!*$+4?emitYC:V&f'dDZy^g7]5c>} AoP,c\\)\5\@\A\h\r\x\y\\\\\]8^9^R^^^i^j^^^^^^^__7_1`=`>`y`````a&a'aNa|aaaaaaaaaaa7b_bgbhbibbbbbbbbbbcc'cbdhdiddddde+e3e4e5eeeeeeef$f7f?f@fAfffffffffMgYgZggggggggg)hZhfhghhi i i i{iiii.j:j;jSj^jjjkjjjjjjk)k*k+kTkakbkckqk|k}k~kkkkkkkkZlflgllllll m,m-mDmMmYmZm~mmmmmmmmm2n>n?nnnnnnOo[o\ooooop>pKpLppppppq)q*qcqqq~qqe]@g    $ % &E'E(x)x+x-6/6061646667689:>?@AD7F7G8H8I8J8N8O8R8U8W8Z8\U]U^U_U`UaUbUcPP@P PPPPP PL@P(P\@P0P>PDP@PNP@PRP@PVPZP@P`P@PdPjPnPpP@PtPvP@PPPP@PP@PPPP8@PPPPPPp@PPP|@PPPP4Unknown Gombos MiklsVariation WS/013 Lisa BeasleyGz Times New Roman5Symbol3& z Arial;WingdingsG  BaskertonArial5& zaTahoma[ ThorndaleTimes New Roman?5 : Courier New"1hT8zg8zgY`^Y`^!nx4dʻʻ2qHX ?{ t2&Hyzaar (INN: losartan potassium, HCTZ)HU EUSPCMSD Gombos MiklsL           Oh+'0 4@ ` l x (Hyzaar (INN: losartan potassium, HCTZ) HU EUSPCMSD Normal.dotGombos Mikls5Microsoft Office Word@@hA@zA#@hAY՜.+,D՜.+,` hp  Merck & Co., Inc.^`ʻ' 'Hyzaar (INN: losartan potassium, HCTZ) Cm P (4Xx_AdHocReviewCycleID_NewReviewCycle_EmailSubject _AuthorEmail_AuthorEmailDisplayName_PreviousAdHocReviewCycleID_ReviewingToolsShownOnceNL/H/1458/001-003/IB/015/Gjudit_fabian@merck.comFabian, JuditTׇ  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./012346789:;<=>?@ABCDEFGIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry FPRData 5$1TableH޾WordDocument;hSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjs  F!Microsoft Office Word dokumentum MSWordDocWord.Document.89q