ࡱ> tvs9 3Bbjbj <l8",Nx:|&&"HHHO#O#O#9999999$; >:-O#k!O#O#O#:+HH#2:+++O# HH9+O#9++2: 7,7H <4@[*77 7LH:0x:A7R>[*$>7+Tirotropina alfa (TSH humana recombinante) M. Cervera, I Martnez Lpez Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica. 8 Febrero 2004 ( Actualizada 3 de Marzo 2004, conclusiones) SOLICITUD:Solicitado por: Dr. Fernndez Castaer. Servicio: Endocrinologa. Fecha: 18 septiembre de 2003, ratificado por Dr. Vicente Preg en diciembre de 2003. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Grupo teraputico: V04CJ: PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS Nombre comercial: Thyrogen 0.9 mg 2 viales , va intramuscular. Laboratorio: Genzyme Precio Venta Laboratorio: 383,63 + 4% IVA: 398,63 euros/vial AREA DE ACCIN FARMACOLGICA. Indicaciones clnicas formalmente aprobadas: Toma de imgenes con yodo radioactivo junto con el anlisis de tiroglobulina srica (Tg), realizados para la deteccin de restos de tiroides y de cncer de tiroides bien diferenciado, en pacientes tiroidectomizados mantenidos con terapia de supresin hormonal (THST). Mecanismo de accin: La tirotropina alfa (hormona recombinante estimulante del tiroides humano) es una glucoprotena. heterodimrica producida mediante tecnologa de ADN recombinante. Tiene propiedades bioqumicas comparables a la Hormona Estimulante del Tiroides (TSH) humana natural. La unin de la tirotropina alfa a los receptores de TSH en las clulas epiteliales del tiroides estimula la captacin y la organizacin del yodo, as como la sntesis y liberacin de tiroglobulina, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Posologa: Dos dosis de 0,9 mg de tirotropina alfa administradas con un intervalo de 24 horas nicamente mediante inyeccin intramuscular. Despus de la reconstitucin con agua para inyeccin, se administra 1,0 ml de solucin (0,9 mg de tirotropina alfa) por inyeccin intramuscular en el glteo.Para la toma de imgenes con yodo radioactivo, la administracin de ste debe realizarse 24 horas despus de la inyeccin final de Tirotropina alfa. La toma de imgenes debe realizarse entre 48 y 72 horas despus de la administracin del yodo radioactivo. Para el anlisis de tiroglobulina (Tg) srica, la muestra de suero debe obtenerse 72 horas despus de la inyeccin final de Tirotropina alfa. Farmacocintica: Las propiedades farmacocinticas de Tirotropina alfa se estudiaron en pacientes con cncer de tiroides bien diferenciado despus de una dosis nica intramuscular de 0,9 mg. Despus de la inyeccin, el nivel mximo medio (Cmax) obtenido fue de 116 38 mU/l, producindose aproximadamente a las 138 horas despus de la administracin. La vida media de eliminacin fue de 22 9 horas. Se cree que la ruta principal de eliminacin de la tirotropina alfa es renal y en menor extensin heptica. EVALUACIN DE LA EFICACIA. Revisin de los ensayos clnicos en que se bas su aprobacin por la EMEA: TSH92-0601: TSH95-0101: A Comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. B R. Haugen et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, vol 84, n 11; 3877-85. Diseo del TTO: A.- Fase Eutiroidea B.- Fase hipotiroidea TSH recombinante humana Suspensin Levotiroxina  2-4mCi WBS scan (RCT) tg srica 2-4mCi WBS scan (RCT) tg srica  Ensayo clnicoENDPOINTS= 1.- Toma de imgenes I radiactivo % de eficacia (WBS scan o RCT) 2.- Tiroglobulina srica (tg srica)RAR p NNTTSH92-0601 ITT=138 (n=152) (0.9 mg/24h 2 dosis)1.- Valor expresado como: escaner igual; > TSH; > no LT4. 2.- Valor expresado como: verdadero positivo/falso negativo. 1.- (n=138): (116; 3; 19). A.- 86.2% B.- 97.8% (WBS positivo) 2.- (n=13): (A.- 3; B.- 6)1.- p(> TSH; > no LT4.) 1.- RAR:-11.6% p<0.0001 favor no LT4 NNT: 9 2.- n insuficienteTSH95-0101 ITT= 229 (n=254) Brazo I: (0.9 mg/24h 2 dosis) n=117 Brazo II: (0.9 mg/72 horas 3 dosis) n=112 * p=0.02 para la diferencia de edad entre los brazos. 1.- Valor expresado como: escaner igual; > TSH; > no LT4. Brazo I: 1.- (n=113 evaluables): ( 101; 3; 9). A.- 92% B.- 97.3% Brazo II: 1.- (n=107 evaluables): ( 94; 5; 8). A.- 92.5% B.- 95.3% Brazo I y II: 2.- (n=46): nivel tg e" 2 ng/ml A.- 52% B.- 56% Brazo I: 1.-RAR: -5.3% p: * No significativo (0.146) Brazo II: 1.-RAR: -2.8% p: * No significativo (0.581) Brazo I y II: 2.-RAR: -4% p * No significativo Revisiones sistemticas publicadas: Recombinant human thyritropin and thyroid cancer management. R J. Robbins and A K. Robbins. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2003 vol 88, n 5; 1933-38. Conclusin: La revisin concluye que la dosis ptima de TSHrh no est todava bien determinada. Tambin concluye, sin embargo, que la utilizacin de la TSHrh supone un avance importante en la terapia con I radioactivo, pues permite tericamente intervalos de dosificacin menores. As mismo, resulta claro que se suprimen casi totalmente los efectos de la retirada del tratamiento con LT4, ventaja muy importante a tener en cuenta. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD. Descripcin de los efectos secundarios: Se han descrito las siguientes reacciones adversas: nuseas, dolor de cabeza, astenia, vmitos, mareos, parestesia, dolor (incluyendo dolor en las zonas de metstasis), escalofros, fiebre y sntomas gripales. En un nmero limitado de pacientes se han notificado reacciones adversas asociadas con la va de administracin, incluyendo malestar, prurito, urticaria y salpullido en el lugar de la inyeccin intramuscular. En menos del 2% de todos los pacientes se han comunicado reacciones leves sugestivas de hipersensibilidad. Dichas reacciones consistan en urticaria, prurito y sarpullido. En ensayos clnicos implicando a 420 pacientes, ninguno desarroll anticuerpos frente a tirotropina alfa despus del uso nico o repetido limitado (27 pacientes) del producto. No puede excluirse la aparicin de anticuerpos que podran interferir con los ensayos de TSH endgena. Revisin de los ensayos clnicos en que se bas su aprobacin por la EMEA: Diseo del TTO: A.- Fase Eutiroidea B.- Fase hipotiroidea TSH recombinante humana Suspensin Levotiroxina  2-4mCi WBS scan (RCT) tg srica 2-4mCi WBS scan (RCT) tg srica  Ensayo clnicoENDPOINTS (% de seguridad )= signos vitales, bioquimica clnica y hematolgica, test de anticuerpos frente a Thyrogen. Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo) Secundario: POMS y SF-36 (calidad de vida) pTSH92-0601 ITT=138 (n=152) (0.9 mg/24h 2 dosis) Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo) Secundario: POMS (calidad de vida)  1: p<0.01 favor TSH hr 2: * No significativoTSH95-0101 ITT= 229 (n=254) Brazo I: (0.9 mg/24h 2 dosis) n=117 Brazo II: (0.9 mg/72 horas 3 dosis) n=112 * p=0.02 para la diferencia de edad entre los brazos. Primario: Escala de Billewicz (Hipotiroidismo) Secundario: SF-36 (calidad de vida)  1: <0.01 favor TSH hr 2: * No significativo Precauciones de empleo en casos especiales: USO EN LACTANCIA Y EMBARAZO: Las pacientes deben abstenerse de amamantar. No se han realizado estudios de reproduccin en animales tratados con Tirotropina alfa.No se sabe si Tirotropina alfa puede causar dao fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a la actividad reproductora. Debido a la consecuente exposicin del feto a una alta dosis de material radioactivo, Tirotropina alfa est contraindicado durante el embarazo. PRECAUCIONES Cuando se utiliza como alternativa a la retirada de la hormona tiroidea, la combinacin de WBS y del anlisis de Tg despus de la administracin de Tirotropina alfa, asegura la mxima sensibilidad en la deteccin de restos de tiroides o de cncer. Con Tirotropina alfa pueden producirse resultados falsamente negativos. Si persiste un alto ndice de sospecha de enfermedad metastsica, debe considerarse como pruebas confirmatorias un WBS y un anlisis de Tg con retirada de hormona. Efecto sobre el crecimiento tumoral: En pacientes con cncer de tiroides, se han notificado varios casos de estimulacin del crecimiento tumoral durante la supresin de las hormonas tiroideas para procedimientos diagnsticos, debido a la subsecuente elevacin prolongada de los niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH). En ensayos clnicos con tirotropina alfa, lo cual produce un incremento a corto plazo en los niveles de TSH en suero, no se han notificado casos de crecimiento tumoral. - [TUMOR CEREBRAL], Durante el seguimiento de 55 pacientes con metstasis en SNC incluidos en un protocolo especial de tratamiento, cuatro de ellos experimentaron hemipleja aguda, hemiparesia o dolor entre uno y tres das despus de la administracin de Tirotropina alfa. Los sntomas se atribuyeron a edema local o a hemorragia focal en la zona de las metstasis cerebrales o medulares. En pacientes con evidencia de metstasis cerebrales o medulares en los exmenes por tomografa computerizada o resonancia magntica, se debe considerar un tratamiento previo con corticosteroides. CONTRAINDICACIONES: Se debe tener cuidado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la hormona estimulante del tiroides de procedencia bovina o humana. SOBREDOSIS: - Sntomas: No se han notificado experiencias de sobredosificacin en humanos. Un paciente que recibi una dosis intramuscular nica de 3,6 mg y otro paciente que recibi una dosis intravenosa nica de 0,3 mg, experimentaron los siguientes sntomas no deseables: nuseas severas, vmitos, diarrea y diaforesis. - Tratamiento: Un tratamiento sugerido en caso de sobredosificacin puede ser el restablecimiento del balance de fluidos y tambin puede ser considerada la administracin de un antiemtico. AREA ECONMICA. Comparacin con la terapia de referencia: La terapia de referencia hasta ahora consista en retirar el tratamiento supresivo con LT4 (levotiroxina) que el paciente llevaba en casa 4 semanas antes de la realizacin de las pruebas y la sustitucin por T3 (Liotironina, Cynomel (med extrangero de coste 0 euros)), por lo que el coste directo para el hospital es 0 euros. TSH humana recombinanteCoste tratamiento completo/ paciente: (2 viales tto completo) 797,94 eurosN de pacientes ao: 30-4023.938,2 -31.917,6 euros AREA DE CONCLUSIONES. Resumen de los aspectos ms significativos. Lugar en teraputica. Discusin y consideraciones. Condiciones de uso en el hospital: En pacientes con cncer de tiroides bien diferenciado, se realiza una tiroidectoma total o casi total, administrndoles suplementos de hormonas tiroideas sintticas para reemplazar la hormona endgena y suprimir los niveles sricos de TSH para evitar el crecimiento del tumor estimulado por TSH. Para el diagnstico ptimo de residuos o de cncer por medio de la toma de imgenes con yodo radioactivo o de anlisis de tiroglobulina, es necesario un alto nivel srico de TSH para estimular la captacin de yodo radioactivo y la secrecin de tiroglobulina en las clulas tiroideas. La prctica habitual para conseguir niveles de TSH elevados en estos pacientes, ha sido la retirada de la terapia de supresin de hormonas tiroideas (TSHT) lo cual normalmente provoca que los pacientes experimenten signos y sntomas de hipotiroidismo. Aunque es menos sensible, tambin es una prctica comn realizar anlisis de tiroglobulina mientras los pacientes siguen recibiendo tratamiento supresor de hormonas tiroideas y estn en estado eutiroideo. Con el empleo de Tirotropina alfa, se consigue la estimulacin necesaria para los procedimientos diagnsticos mientras los pacientes se mantienen eutiroideos con terapia de supresin de hormonas tiroideas, evitndose de esta manera la morbilidad asociada con el hipotiroidismo. EFICACIA: Segn los estudios presentados, no existen diferencias significativas en cuanto a eficacia del tratamiento para la deteccin de restos de tiroides y de cncer de tiroides mediante la toma de imgenes con yodo radioactivo y anlisis de tiroglobulina srica (Tg), pero la sensibilidad parece ser mayor con la terapia de supresin de LT4. SEGURIDAD: La desaparicin de los efectos secundarios causados por el hipotiroidismo debido a la supresin de la terapia hormonal, y la mejora de la calidad de vida de los pacientes es estadsticamente significativa a favor de los pacientes que reciben TSHrh. COSTE: Segn la cantidad de pacientes estimados por el Servicio de Endocrinologa, el coste total anual para el Hospital es de 23.938,2 -31.917,6 euros (30-40 pacientes ao). El coste por tratamiento completo de un pacientes es de 797,94 euros (unas 133.000 ptas). INDICACIONES Y SERVICIOS APROBADOS PARA SU USO EN HUSD: La indicacin para el hospital ser el diagnstico de pacientes con cncer de tiroides bien diferenciado, y su peticin ser responsabilidad del Servicio de Endocrinologa, mediante hoja de medicacin especial. Se recomienda su empleo especialmente en los casos siguientes: pacientes con patologas psiquitricas importantes, enfermedad pulmonar o cardiovascular severa, rechazo a la retirada de LT4 (hipopituitarismo severo concurrente), metstasis cerca de estructuras vitales (iniciar tto corticoide), pacientes que tiene TSH suprimida o muy baja, urgencia en el diagnstico. CONSIDERACIONES FINALES: El Servicio de Endocrinologa se compromete a justificar ante la Comisin de Farmacia y Teraputica cualquier cambio en la estimacin del n de pacientes debido a utilizacin fuera de la indicacin aprobada para su uso. En el caso de utilizarse excepcionalmente fuera de dicha indicacin deber realizarse la peticin va uso compasivo al Ministerio de Sanidad y Consumo. BIBLIOGRAFA. Ficha tcnica del laboratorio. Informe de la Agencia Europea del Medicamento. Recombinant human thyritropin and thyroid cancer management. R J. Robbins and A K. Robbins. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2003 vol 88, n 5; 1933-38. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. B R. Haugen et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, vol 84, n 11; 3877-85. Diagnostic use of recombinant human thyrotropin in patients with thyroid carcinoma (phase I/II study). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1994 vol 78, n 1; 188-96. A comparison of administration of recombinant human thyrotropin with of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. The New England Journal of Medicine, Sept 1997 vol 337, n 13; 888-96. Costs associated with the withdrawal of thyroid hormone supression therapy during the follow-up treatment of well-differentiated thyroid cancer. Tijdschrift voor nucleaire geneeskunde, 1999 vol 21, n 3; 98-100. Informe de la Comisin de Farmacia de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocio. PAGE  PAGE 1 +,~_`a PQpq p q r osƾ~CJCJOJQJ^J>*CJOJQJ^J>*CJOJQJCJOJQJ^JaJ$CJOJQJ^J CJOJQJ CJOJQJ5CJOJQJ 5OJQJ OJQJ\CJOJQJ\5CJOJQJ5CJOJQJ5CJOJQJ\^J5CJOJQJ\-+,I~ $$Ifa$$a$a$$IfF")#  &0)#4 Fa $$Ifa$B2B `aPQo $$Ifa$$a$_$$IfF")#  &0)#4 Faopq $Ifa$$IfF")#  &04 Fa p q r opqs< $$Ifa$$If7$$IfTV!634a UU\$&`#$-D/@&IfM $a$_$$IfF")#  &0)#4 Fa sUUZ[\]_n5@L\quPĴߩߚЎІЎzzІІЎІІpЎCJOJQJ]^JCJOJQJ]mH sH CJOJQJ]6CJOJQJ5CJjOJQJUmHnHuCJOJQJmH sH j5OJQJUmHnHu5OJQJmHnHuCJOJQJ] CJOJQJCJOJQJmH sH CJOJQJmH sH CJOJQJmH sH *\^_n59;?pccccppp $&`#$/If$$&`#$/Ifa$e$$IfF,#;$ 6`0;$4 Fa$$&`#$-D/@&IfM a$ ?@KLT\q`PPPPPG $$Ifa$$$&`#$/Ifa$$$IfF4F Y#Y F  6`0;$    4 Fa\]^$&`#$/If^ $&`#$/If$If $` PPPPP@$$&`#$/Ifa$$$&`#$/Ifa$$$IfF4 F Y#Y F  6`0;$    4 Fa$%OP?@AL{($&`#$/If^ $$Ifa$$$&`#$/Ifa$ $&`#$/If$$&`#$/Ifa$ :vx $&`#$/If$$&`#$/Ifa$ su`[[[[[[YP $$Ifa$$a$$$IfF4 F Y#Y F  6`0;$    4 Fa su#mn7Kbde   ,!!!!!!":"ŹŹ͞|ttthhthCJOJQJ]mH sH 6CJOJQJ5CJmH sH CJOJQJmH sH jOJQJUmHnHuCJOJQJmH sH j5OJQJUmHnHu5OJQJmHnHuCJOJQJ] CJOJQJ5CJOJQJ6CJOJQJ]CJOJQJmH sH >*CJOJQJ CJOJQJ&"#nodf$&`#$-D/@&IfM $a$a$$IfF")#  &0)#4 Fa  ' pcccccp $&`#$/If$$&`#$/Ifa$e$$IfF,#;$ 6`0;$4 Fa$$&`#$-D/@&IfM a$ !!!!,!-!`HPPPPPC $&`#$/If$$&`#$/Ifa$$$IfF4F u#Y b  6`0;$    4 Fa-!\!]!!!!!!S,$$IfF4 F u#Y b  6`0;$    4 Fa $&`#$/If!!!!!!"9":"p"q"r"s"t""""""""## $&`#$/If$$&`#$/Ifa$$$&`#$/Ifa$:"o"###F#+-- . .9."/#/"090:0000055_66M78P9Q99999a::;;;<<c=d=q=r=s==r>s>ฬ؟yCJOJQJmH sH CJOJQJmH sH  5OJQJ6OJPJQJ]6>*CJOJQJ]^J6CJOJQJ]^J6CJOJQJ]CJOJQJ^J5CJOJQJOJQJ>*CJOJQJ CJOJQJ6CJOJQJCJOJQJ]CJOJQJ]/####F#G#d## %%%`[[[[[[[[[$a$$$IfF4@ F u#Y b  6`0;$    4 Fa %%q&'(A+B+W+++,;---- . ._$$IfF")#  &0)#4 Fa $$Ifa$$a$ . .9.:.////////y4l$$IfF40!:0 "64 Fa $$Ifa$ $$Ifa$$a$ //000 0"080{y$a$ $$Ifa$ $$Ifa$l$$IfF40!:0 "64 Fa8090:000334455@7A7E8F8P9Q99$a$_$$IfF")#  &0)#4 Fa99`:a::::;G;;;;;b=c=d=r= $$Ifa$$ & Fa$$a$r=s=t===s>U? @@AB"B#B$B/B0B1B&`#$$ & Fa$_$$IfF")#  &0)#4 Fas>>?T?U? @ @@@AABBB B!B"B$B%B+B,B-B.B/B2B3Bʿ0JmHnHu0J j0JU CJOJQJ CJOJQJCJOJQJmH sH CJOJQJmH sH CJOJQJmH sH 1B2B3B$ & Fa$. 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