ࡱ> '`bjbjLULU80.?.?1  8| E\h00FFF!< TZVZVZVZVZVZVZ$]h`hzZY !!zZ FF[6 F FTZTZNH $MF$ p#JwLJ0S \<E\Jp}`}``$M$M}` ,P#1 =|zZzZXE\ dd"Z|Z d"|  Schvlen text krozhodnutiu ozmene v registrcii lieku, ev. .:2011/01596 Prloha . 1 knotifikcii zmeny v registrcii lieku, ev. .:2011/07448 SHRN CHARAKTERISTICKCH VLASTNOST LIEKU 1. NZOV LIEKU HYZAAR 50mg/12,5mg HYZAAR 100mg/12,5mg HYZAAR 100mg/25mg filmom obalen tablety 2. KVALITATVNE A KVANTITATVNE ZLO}ENIE HYZAAR 50mg/12,5mg Ka~d tableta obsahuje 50mg draselnej soli losartanu a12,5mg hydrochlorotiazidu (HCTZ). HYZAAR 100mg/12,5mg Ka~d tableta obsahuje 100mg draselnej soli losartanu a12,5mg hydrochlorotiazidu (HCTZ). HYZAAR 100mg/25mg Ka~d tableta obsahuje 100mg draselnej soli losartanu a25mg hydrochlorotiazidu (HCTZ). Pomocn ltka HYZAAR 50mg/12,5mg: ka~d tableta obsahuje 63,13mg monohydrtu laktzy. HYZAAR 100mg/12,5mg: ka~d tableta obsahuje 88,40mg monohydrtu laktzy. HYZAAR 100mg/25mg: ka~d tableta obsahuje 126,26mg monohydrtu laktzy. pln zoznam pomocnch ltok, pozri ase 6.1. 3. LIEKOV FORMA Filmom obalen tableta HYZAAR 50mg/12,5mg }lt ovlne filmom obalen tablety sozna enm 717 na jednej strane ahladkou druhou stranou alebo druhou stranou sdeliacou ryhou. Deliaca ryha iba pomha rozlomie tabletu na >ahaie preh:tanie anesl~i na rozdelenie na rovnak dvky. HYZAAR 100mg/12,5mg Biele ovlne filmom obalen tablety sozna enm 745 na jednej strane ahladkou druhou stranou. HYZAAR 100mg/25mg Svetlo~lt ovlne filmom obalen tablety sozna enm 747 na jednej strane ahladkou druhou stranou. 4. KLINICK DAJE 4.1 Terapeutick indikcie HYZAAR je indikovan na lie bu esencilnej hypertenzie upacientov, ktorch krvn tlak nie je dostato ne kontrolovan samotnm losartanom alebo hydrochlorotiazidom. 4.2 Dvkovanie aspsob podvania HYZAAR sa m~e podvae sinmi antihypertenzvami. HYZAAR sa m prehltne azapie pohrom vody. HYZAAR sa m~e podvae sjedlom alebo bez jedla. Hypertenzia Losartan ahydrochlorotiazid nie je ur en na pou~itie ako po iato n terapia, ale upacientov, ktorch krvn tlak nie je dostato ne kontrolovan samotnou draselnou so>ou losartanu alebo hydrochlorotiazidom. Odpor a sa titrcia dvky sjednotlivmi zlo~kami (losartan ahydrochlorotiazid). Ak je to klinicky vhodn, upacientov, ktorch krvn tlak nie je dostato ne kontrolovan, je mo~n zv~ie priamu zmenu zmonoterapie na fixn kombinciu. Zvy ajn udr~iavacia dvka lieku HYZAAR je jedna tableta lieku HYZAAR 50mg/12,5mg (losartan 50mg/ HCTZ 12,5mg) jedenkrt denne. Pacientom, ktor neodpovedaj adekvtne na HYZAAR 50mg/12,5mg, je mo~n zvaie dvku na jednu tabletu HYZAAR 100mg/25mg (losartan 100mg/HCTZ 25mg) jedenkrt denne. Maximlna dvka je jedna tableta lieku HYZAAR 100mg/25mg jedenkrt denne. Vo vaeobecnosti sa antihypertenzn inok dosiahne vpriebehu troch a~ atyroch t~dHov od za iatku lie by. HYZAAR 100mg/12,5mg (losartan 100mg/HCTZ 12,5mg) je kdispozcii pre tch pacientov titrovanch na 100mg lieku Cozaar, ktor si vy~aduj dodato n kontrolu krvnho tlaku. Pou~itie upacientov srenlnym poakodenm ahemodialyzovanch pacientov U pacientov sostredne ea~km renlnym poakodenm (t.j. klrens kreatinnu 3050ml/min) nie je potrebn prava po iato nej dvky. Tablety slosartanom/hydrochlorotiazidom sa neodpor aj uhemodialyzovanch pacientov. Tablety slosartanom/HCTZ sa nesm pou~vae upacientov sea~km renlnym poakodenm (t.j. klrens kreatinnu <30ml/min) (pozri ase 4.3). Pou~itie upacientov sdeplciou intravaskulrneho objemu Deplcia objemu a/alebo sodka sa m pred podvanm tabliet slosartanom/HCTZ korigovae. Pou~itie upacientov shepatlnym poakodenm Losartan/HCTZ je upacientov sea~km hepatlnym poakodenm kontraindikovan (pozri ase 4.3). Pou~itie ustarach pacientov U starach pacientov nie je zvy ajne potrebn prava dvky. Pou~itie udet aadolescentov (<18 rokov) Nie s ~iadne sksenosti udet aadolescentov. Preto sa losartan/hydrochlorotiazid nem podvae deeom aadolescentom. 4.3 Kontraindikcie Precitlivenose na losartan, na lie iv odvoden od sulfnamidov (ako je hydrochlorotiazid) alebo na ktorko>vek zpomocnch ltok. Hypokalimia alebo hyperkalcimia rezistentn na lie bu. da~k hepatlne poakodenie, cholestza aobatruk n ochorenia ~l ovch ciest. Refraktrna hyponatrimia. Symptomatick hyperurikmia/dna. 2. a3. trimester gravidity (pozri asti 4.4 a4.6). da~k renlne poakodenie (t.j. klrens kreatinnu <30ml/min). Anria. 4.4 Osobitn upozornenia aopatrenia pri pou~van Losartan Angioedm Pacienti sangioedmom (opuch tvre, pier, hrdla a/alebo jazyka) vanamnze sa maj starostlivo sledovae (pozri ase 4.8). Hypotenzia adeplcia intravaskulrneho objemu U pacientov sdeplciou objemu a/alebo sodka zdvodu prudkej lie by diuretikami, nsledkom obmedzenia prjmu soli vstrave, hna ky alebo vracania sa m~e vyskytne symptomatick hypotenzia, obzvlae po prvej dvke. Takto stavy sa maj korigovae pred podanm tabliet HYZAAR (pozri asti 4.2 a4.3). Nerovnovhy elektrolytov Nerovnovhy elektrolytov s ast upacientov spoakodenm obli iek sdiabetom alebo bez diabetu amaj sa lie ie. Preto sa maj pozorne sledovae plazmatick koncentrcie draslka ahodnoty klrensu kreatinnu, obzvlae starostlivo maj bye monitorovan pacienti sosrdcovm zlyhanm aklrensom kreatinnu medzi 30-50ml/min. Sbe~n u~vanie klium aetriacich diuretk, suplementov draslka anhrad sol obsahujcich draslk slosartanom/hydrochlorotiazidom sa neodpor a (pozri ase 4.5). Poakodenie funkcie pe ene Na zklade farmakokinetickch dajov, ktor poukazuj na signifikantne zvaen plazmatick koncentrcie losartanu ucirhotickch pacientov, sa m HYZAAR pou~vae upacientov smiernym a~ stredne ea~km hepatlnym poakodenm vanamnze sopatrnoseou. Upacientov sea~km hepatlnym poakodenm nie je ~iadna terapeutick sksenose slosartanom. Preto je HYZAAR upacientov sea~km hepatlnym poakodenm kontraindikovan (pozri asti 4.2, 4.3 a5.2). Poakodenie funkcie obli iek V dsledku inhibcie renn-angiotenzn-aldosternovho systmu boli hlsen zmeny vofunkcii obli iek vrtane zlyhania obli iek (najm upacientov, uktorch funkcia obli iek zvis od renn-angiotenzn-aldosternovho systmu, ako s pacienti sea~kou srdcovou nedostato noseou alebo pacienti su~ existujcou renlnou dysfunkciou). Tak ako uinch liekov, ktor ovplyvHuj renn-angiotenzn-aldosternov systm, boli upacientov sbilaterlnou stenzou renlnej artrie alebo stenzou artrie solitrnej obli ky hlsen zvaenia mo oviny vkrvi akreatinnu vsre; tieto zmeny renlnej funkcie m~u bye po vysaden lie by reverzibiln. Upacientov sbilaterlnou stenzou renlnej artrie alebo stenzou artrie solitrnej obli ky sa m losartan pou~vae sopatrnoseou. Transplantcia obli ky Nie s ~iadne sksenosti upacientov snedvnou transplantciou obli ky. Primrny hyperaldosteronizmus Pacienti sprimrnym aldosteronizmom spravidla nereaguj na antihypertenzva inkujce prostrednctvom inhibcie renn-angiotenznovho systmu. Preto sa pou~itie tabliet HYZAAR neodpor a. Koronrna choroba srdca acerebrovaskulrne ochorenie Tak ako pri inch antihypertenzvach, enormn zn~enie krvnho tlaku upacientov sischemickm kardiovaskulrnym acerebrovaskulrnym ochorenm by mohlo viese kinfarktu myokardu alebo mozgovej prhode. Srdcov zlyhanie U pacientov sosrdcovm zlyhanm spoakodenm funkcie obli iek alebo bez poakodenia funkcie obli iek je tak ako pri inch liekoch, ktor ovplyvHuj renn-angiotenznov systm, riziko vzniku ea~kej arterilnej hypotenzie a( asto aktneho) renlneho poakodenia. Stenza aortlnej amitrlnej chlopne, obatruk n hypertrofick kardiomyopatia Tak ako pri inch vazodilatancich, upacientov saortlnou alebo mitrlnou stenzou alebo obatruk nou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebn osobitn opatrnose. Etnick rozdiely Pod>a pozorovan inhibtorov enzmu konvertujceho angiotenzn, losartan ain antagonisty angiotenznu s o ividne menej inn prizni~ovan krvnho tlaku u ernochov ako u>ud sinou farbou pleti, potencilne zdvodu vyaaej prevalencie nzkych hladn rennu vpopulcii hypertenznch pacientov iernej pleti. Gravidita Bloktory receptora angiotenznu II (AIIRA) sa nemaj za ae u~vae po as gravidity. Pokia> nie je pokra ujca lie ba AIIRA pova~ovan za nevyhnutn, pacientky plnujce otehotniee maj prejse na alternatvnu antihypertenzn lie bu, ktor m preukzan bezpe nostn profil na pou~itie vgravidite. Ak je u~ gravidita diagnostikovan, terapia AIIRA sa m okam~ite preruaie aak je to vhodn, m sa nasadie alternatvna lie ba (pozri asti 4.3 a4.6). Hydrochlorotiazid Hypotenzia anerovnovha elektrolytov/tekutn Tak ako pri ka~dej antihypertenznej lie be, uniektorch pacientov sa m~e vyskytne symptomatick hypotenzia. Upacientov sa maj sledovae klinick prznaky nerovnovhy tekutn alebo elektrolytov, napr. deplcia objemu, hyponatrimia, hypochloremick alkalza, hypomagnezimia alebo hypokalimia, kuktorm m~e djse po as pridru~enej hna ky alebo vracania. Utchto pacientov sa maj vovhodnch intervaloch periodicky stanovovae elektrolyty vsre. Uedematznych pacientov m~e djse vhorcom po as kdilu nej hyponatrimii. Metabolick aendokrinn inky Lie ba tiazidmi m~e poruaie glukzov toleranciu. M~e bye potrebn prava dvkovania antidiabetk vrtane inzulnu (pozri ase 4.5). Po as lie by tiazidmi sa m~e manifestovae latentn diabetes mellitus. Tiazidy m~u zn~ie exkrciu kalcia mo om am~u zapr inie intermitentn amierne zvaenie kalcia vsre. Vrazn hyperkalcimia m~e bye dkazom latentnho hyperparatyreoidizmu. Pred uskuto nenm testu funkcie priattnej ~>azy sa maj tiazidy vysadie. Terapia tiazidovmi diuretikami m~e bye spojen sozvaenm hladn cholesterolu atriglyceridov. Terapia tiazidmi m~e uniektorch pacientov vyvolae hyperurikmiu a/alebo dnu. Preto~e losartan zni~uje kyselinu mo ov, vkombincii shydrochlorotiazidom tlm hyperurikmiu navoden diuretikom. Hepatlne poakodenie Upacientov spoakodenm funkcie pe ene alebo sprogresvnym ochorenm pe ene sa maj tiazidy pou~vae sopatrnoseou, ke~e m~u spsobie intrahepatlnu cholestzu, ake~e mal zmeny rovnovhy tekutn aelektrolytov m~u vyvolae pe eHov kmu. HYZAAR je kontraindikovan upacientov sea~km hepatlnym poakodenm (pozri asti 4.3 a5.2). In Upacientov u~vajcich tiazidy sa m~u vyskytne reakcie precitlivenosti bez oh>adu na anamnzu alergie alebo bronchilnej astmy. Pri u~van tiazidov bola hlsen exacerbcia alebo aktivcia systmovho lupus erythematosus. Pomocn ltka Tento liek obsahuje laktzu. Pacienti sozriedkavmi dedi nmi problmami galaktzovej intolerancie, lapnskeho deficitu laktzy alebo glukzo-galaktzovej malabsorpcie nesm u~vae tento liek. 4.5 Liekov ain interakcie Losartan Zistilo sa, ~e rifampicn aflukonazol zni~uj hladiny aktvneho metabolitu. Klinick dsledky tchto interakci sa nehodnotili. Tak ako pri inch liekoch, ktor blokuj angiotenzn II alebo jeho inky, sbe~n u~vanie klium aetriacich diuretk (napr. spironolaktnu, triamternu, amiloridu), suplementov draslka alebo nhrad sol obsahujcich draslk m~e viese kzvaeniu draslka vsre. Sbe~n u~vanie sa neodpor a. Tak ako pri inch liekoch, ktor ovplyvHuj vylu ovanie sodka, m~e djse kzn~eniu exkrcie ltia. Preto, ak maj bye santagonistami receptora angiotenznu II sbe~ne podvan soli ltia, maj sa starostlivo monitorovae hladiny ltia vsre. Ke sa antagonisty angiotenznu II podvaj zroveH snesteroidovmi protizpalovmi liekmi (NSA, t.j. selektvnymi inhibtormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou vprotizpalovch dvkach) aneselektvnymi NSA, m~e djse koslabeniu antihypertenznho inku. Sbe~n pou~itie antagonistov angiotenznu II alebo diuretk aNSA m~e viese kzvaenmu riziku zhoraenia renlnej funkcie vrtane mo~nho aktneho renlneho zlyhania azvaenia draslka vsre, obzvlae upacientov spreexistujcou slabou renlnou funkciou. Tto kombincia sa m podvae sopatrnoseou, zvlae ustarach pacientov. Pacienti maj bye dostato ne hydratovan apo nasaden sbe~nej lie by ansledne vpravidelnch intervaloch sa m zv~ie monitorovanie renlnej funkcie. Uniektorch pacientov spoakodenou renlnou funkciou, ktor s lie en nesteroidnmi antiflogistikami vrtane selektvnych inhibtorov cyklooxygenzy2, m~e sbe~n podvanie santagonistami receptora angiotenznuII viese kalaiemu zhoraeniu renlnej funkcie. Tieto inky s zvy ajne reverzibiln. Dulna blokda (napr. pridanm inhibtora ACE kantagonistovi receptora pre angiotenzn II) sa m obmedzie na individulne ur en prpady spozornm monitorovanm funkcie obli iek. Niektor atdie preukzali, ~e upacientov spotvrdenm aterosklerotickm ochorenm, zlyhanm srdca alebo scukrovkou sterminlnym poakodenm orgnu, je dulna blokda systmu renn-angiotenzn-aldostern, vporovnan spou~itm jednho lie iva s inkom na renn-angiotenzn-aldosternov systm, spojen svyaaou frekvenciou vzniku hypotenzie, synkopy, hyperkalimie a zmien vo funkcii obli iek (vrtane aktneho zlyhania obli iek). In ltky vyvolvajce hypotenziu, ako s tricyklick antidepresva, antipsychotik, baklofn, amifostn: sbe~n pou~itie stmito liekmi, ktor zni~uj krvn tlak ako hlavn alebo ved>aja inok, m~e zvaie riziko hypotenzie. Hydrochlorotiazid Pri sbe~nom podvan m~u nasledovn lieky interagovae stiazidovmi diuretikami: Alkohol, barbiturty, omamn ltky alebo antidepresva M~e djse kzosilneniu ortostatickej hypotenzie. Antidiabetik (perorlne lieky ainzuln) Lie ba tiazidom m~e ovplyvnie toleranciu glukzy. M~e bye potrebn prava dvkovania antidiabetika. Metformn sa m pou~vae sopatrnoseou zdvodu rizika lakttovej acidzy, navodenej mo~nm zlyhanm renlnej funkcie, spojenm shydrochlorotiazidom. In antihypertenzva Aditvny inok. Cholestyramn akolestipolov ~ivice Vprtomnosti aninomeni ovch ~ivc dochdza kzhoraeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotliv dvky cholestyramnovch alebo kolestipolovch ~ivc via~u hydrochlorotiazid azni~uj jeho absorpciu zgastrointestinlneho traktu a~ o85 percent pri cholestyramnovch ~iviciach ao43 percent pri kolestipolovch ~iviciach. Kortikosteroidy, ACTH Zintenzvnenie deplcie elektrolytov, najm hypokalimie. Presorick amny (napr. adrenaln) Mo~n zn~enie odpovede na presorick amny, ale nie nato>ko, aby sa znemo~nilo ich pou~itie. Nedepolarizujce myorelaxanci (napr. tubokurarn) Mo~n zvaenie odpovede na myorelaxans. Ltium Diuretik zni~uj renlny klrens ltia azvyauj riziko ltiovej toxicity; s asn u~vanie sa neodpor a. Lieky pou~van na lie bu dny (probenecid, sulfinpyrazn aalopurinol) M~e bye potrebn prava dvkovania urikosurk, preto~e hydrochlorotiazid m~e zvaie hladinu kyseliny mo ovej vsre. M~e bye potrebn zvaenie dvky probenecidu alebo sulfinpyraznu. Sbe~n podvanie tiazidu m~e zvaie vskyt reakci precitlivenosti na alopurinol. Anticholinergik (napr. atropn, biperidn) Zvaenie biologickej dostupnosti diuretk tiazidovho typu zn~enm gastrointestinlnej motility archlosti vyprzdHovania ~aldka. Cytotoxick lieky (napr. cyklofosfamid, metotrext) Tiazidy m~u zn~ie renlnu exkrciu cytotoxickch liekov azosilHovae ich myelosupresvne inky. Salicylty Vprpade vysokch dvok salicyltov m~e hydrochlorotiazid zv aie toxick inok salicyltov na centrlny nervov systm. Metyldopa Pri sbe~nom pou~it hydrochlorotiazidu ametyldopy sa vyskytli ojedinel hlsenia hemolytickej anmie. Cyklosporn Sbe~n lie ba cyklospornom m~e zvaie riziko hyperurikmie akomplikci ako pri dne. Digitlisov glykozidy Tiazidom vyvolan hypokalimia alebo hypomagnezimia m~e podporovae nstup digitlisom vyvolanch srdcovch arytmi. Lieky, ktor s ovplyvnen poruchami draslka vsre Pri podvan losartanu/hydrochlorotiazidu sliekmi, ktor s ovplyvnen poruchami draslka vsre (napr. digitlisovmi glykozidmi aantiarytmikami) apri nasledovnch liekoch vyvolvajcich torsades de pointes (ventrikulrnu tachykardiu) (vrtane niektorch antiarytmk), ke~e hypokalimia je predispozi nm faktorom torsades de pointes (ventrikulrnej tachykardie), sa odpor a pravideln monitorovanie draslka vsre aEKG: antiarytmik triedy Ia (napr. chinidn, hydrochinidn, dizopyramid), antiarytmik triedy III (napr. amiodarn, sotalol, dofetilid, ibutilid), niektor antipsychotik (napr. tioridazn, chlrpromazn, levomepromazn, trifluoperazn, cyamemazn, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol), in (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycn i.v., halofantrn, mizolastn, pentamidn, terfenadn, vinkamn i.v.). Kalciov soli Tiazidov diuretik m~u vdsledku zn~enia exkrcie zvaie hladiny kalcia vsre. Ak je nutn predpsae suplementy kalcia, maj sa monitorovae hladiny kalcia vsre advka kalcia sa m pod>a nich upravie. Interakcie slaboratrnymi vyaetreniami Vzh>adom na svoje inky na metabolizmus kalcia m~u tiazidy interferovae stestami funkcie priattnej ~>azy (pozri ase 4.4). Karbamazepn Riziko symptomatickej hyponatrimie. Vy~aduje sa klinick abiologick monitorovanie. Kontrastn jdov ltka Vprpade diuretikami navodenej dehydratcie je zvaen riziko aktneho renlneho zlyhania, obzvlae pri vysokch dvkach jdovej ltky. Pacienti maj bye pred podanm rehydratovan. Amfotericn B (parenterlny), kortikosteroidy, ACTH, stimula n laxatva alebo glycirizn (nachdzajci sa vsladkom drievku). Hydrochlorotiazid m~e umocnie nerovnovhu elektrolytov, predovaetkm hypokalimiu. 4.6 Gravidita alaktcia Gravidita Podvanie AIIRA sa neodpor a po as prvho trimestra gravidity (pozri ase 4.4). Pou~itie AIIRA je kontraindikovan po as 2. a3. trimestra gravidity (pozri asti 4.3 a4.4). Epidemiologick dkaz rizika teratogenity po expozcii ACE inhibtorom po as prvho trimestra gravidity nie je presved iv, avaak mal zvaenie rizika nemo~no vyl ie. Hoci neexistuj ~iadne kontrolovan epidemiologick daje oriziku pri inhibtoroch receptora angiotenznu II (AIIRA), pre tto skupinu liekov m~u existovae podobn rizik. Pokia> nie je pokra ujca lie ba AIIRA pova~ovan za nevyhnutn, pacientky plnujce otehotniee maj prejse na alternatvnu antihypertenzn lie bu, ktor m preukzan bezpe nostn profil pre pou~itie vgravidite. Ak je u~ gravidita diagnostikovan, terapia AIIRA sa m okam~ite preruaie aak je to vhodn, m sa nasadie alternatvna terapia. Je znme, ~e expozcia AIIRA po as druhho atretieho trimestra gravidity spsobuje u >ud fetotoxicitu (zn~enie renlnej funkcie, oligohydramnin, retardciu osifikcie lebky) atoxicitu unovorodenca (zlyhanie obli iek, hypotenziu, hyperkalimiu) (pozri ase 5.3). Ak saexpozcia AIIRA vyskytovala od druhho trimestra gravidity, odpor a sa ultrazvukov kontrola funkcie obli iek alebky. Doj at, ktorch matky u~vali AIIRA, sa maj starostlivo sledovae pre mo~nose hypotenzie (pozri asti 4.3 a4.4). Sksenosti shydrochlorotiazidom po as gravidity s obmedzen, obzvlae po as prvho trimestra. `tdie na zvieratch s neposta ujce. Hydrochlorotiazid prechdza placentou. Na zklade farmakologickho mechanizmu psobenia hydrochlorotiazidu m~e jeho pou~vanie po as druhho atretieho trimestra znemo~Hovae feto-placentrnu perfziu am~e u plodu anovorodenca spsobie inky, ako je ~lta ka, porucha rovnovhy elektrolytov atrombocytopnia. Hydrochlorotiazid sa nem pou~vae pri gesta nom edme, gesta nej hypertenzii alebo preeklampsii kvli riziku zn~enho plazmatickho objemu aplacentrnej hypoperfzii bez prospeanho inku na priebeh ochorenia. Hydrochlorotiazid sa nem pou~vae pri esencilnej hypertenzii ugravidnch ~ien svnimkou zriedkavch situci, pri ktorch sa nem~e pou~ie ~iadna in alternatvna lie ba. Laktcia Preto~e nie s dostupn ~iadne informcie opou~van lieku HYZAAR po as doj enia, pou~vanie lieku HYZAAR sa neodpor a a vhodnejaia je alternatvna lie ba slepaie stanovenm bezpe nostnm profilom po as doj enia, obzvlae po as doj enia novorodenca alebo pred asne narodenho dieeaea. Hydrochlorotiazid sa vylu uje do materskho mlieka u>ud vmalch mno~stvch. Vysok dvky tiazidov spsobujce intenzvnu diurzu m~u inhibovae tvorbu mlieka. Pou~vanie lieku HYZAAR sa po as doj enia neodpor a. Ak sa liek HYZAAR pou~va po as doj enia, maj sa udr~iavae o najni~aie mo~n dvky. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viese vozidl aobsluhovae stroje Neuskuto nili sa ~iadne atdie oreakcich na schopnose viese vozidl aobsluhovae stroje. Pri veden vozidiel alebo obsluhe strojov je vaak potrebn mae na zreteli, ~e pri u~van antihypertenznej terapie m~e niekedy djse kzvratu alebo ospanlivosti, obzvlae na za iatku lie by alebo pri zvaen dvky. 4.8 Ne~iaduce inky Doleuveden ne~iaduce reakcie s nle~ite klasifikovan pod>a triedy orgnovch systmov afrekvenci pod>a nasledovnej konvencie: ve>mi ast: e"1/10, ast: e"1/100 a~<1/10, menej ast: e"1/1000 a~<1/100, zriedkav: e"1/10000 a~<1/1000, ve>mi zriedkav: <1/10000, neznme: z dostupnch dajov. Vklinickch skakach sdraselnou so>ou losartanu ahydrochlorotiazidom sa nepozorovali ~iadne ne~iaduce reakcie charakteristick pre tto kombinciu lie iv. Ne~iaduce reakcie boli obmedzen na tie, ktor sa u~ predtm pozorovali pri draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazide. Vkontrolovanch klinickch skakach esencilnej hypertenzie bol zvrat jedinou hlsenou sliekom svisiacou ne~iaducou reakciou, ktorej incidencia bola vyaaia ako pri placebe u1% alebo viac pacientov lie ench losartanom ahydrochlorotiazidom. Okrem tchto inkov boli po uveden lieku na trh hlsen nasledovn alaie ne~iaduce reakcie: Trieda orgnovch systmovNe~iaduca reakciaFrekvenciaPoruchy pe ene a~l ovch ciesthepatitdazriedkavLaboratrne afunk n vyaetreniahyperkalimia, zvaenie hladiny ALTzriedkav Ne~iaduce reakcie, ktor sa pozorovali pri jednej zozlo~iek lieku am~u bye potencilnymi ne~iaducimi reakciami "8<Nbd & ( ,  " T * shhhhhhhhh hCJaJh h5CJaJh h5CJ\aJh hCJaJh h`CJaJh h`mHsHh hmHsHh^CJaJh h^CJaJh hHCJaJh h QCJaJh h,\CJaJh hQcCJaJhSqCJaJ&( * , " P R T l H J $gd $7$8$H$gdgd$a$gd?TgdKdgd^gdQc£ " 6 h l x  F J f r &,Nh".n&tǹ깫ꝑh hCJ\aJh h>*CJ\aJh h5CJ\aJh h5;CJaJh h5CJaJh h6CJaJh hCJaJh hCJaJh hv1CJaJ9J f *, $@&gd1$gdgdgdv1$gd "lnt8:np. ""r#$$&$ 7$8$H$gd@&gd$gdgd $7$8$H$gd8:HT&:F. "r#&$$>%@%|%%%%L&<'d'''.(D(*P+T+h+|+t,,.../`/论讠躮zh h6CJ\]aJh h"MCJaJh hCJ]aJh h56CJaJh h6CJaJh h>*CJaJh hkCJaJh hCJH*aJh hCJaJh hCJaJh h5CJaJ/&$$>%@%|%%%L&:'<'d'f'l(U & F 7Eƀ+'^7`gdgd$gd l((z)UU & F 7Eƀ+'^7`gdU & F 7Eƀ+'^7`gdz)))UU & F 7Eƀ+'^7`gdU & F 7Eƀ+'^7`gd)\**UU & F 7Eƀ+'^7`gdU & F 7Eƀ+'^7`gd***R+T+f+h+|+r,t,,,/./`/11<3 7$8$H$gd$gd $7$8$H$gdgdU & F 7Eƀ+'^7`gd`/11:3<3>3r34446@660799@=n=>>>???,@AACDEEFFFFFGGHvHHٷ٧ٕ{ppeh hkCJaJh hhCJaJh h7dCJaJh hCJaJmHsH"h h6CJ]aJmHsHh h6CJaJmHsHh h,\CJaJh hCJaJh h6CJaJh hCJaJh h,\CJ\]aJh hCJ\]aJ'<3>3r3660799>=@=n=>>>>??,@AAACCDEEFvHgd$gdgd$gdgdvHxHHLL4L6LLPPPRRTT\U^UVVWYYYYY[[$gdgd $7$8$H$gd 7$8$H$gdHHHHHHHH4IvIIHJJJJJ6K@KKLL4L6LLPPVWXYYY8YYYYYY[[[[2]Ӽ߼Ӽ߼ӼߙӼuh hv1CJaJh h56CJaJh h wCJaJh hCJaJh h6CJaJh h>*CJaJh hCJaJh h,\CJ\aJh hCJ\aJh h,\CJaJh hkCJaJh hv_CJaJ)[[0]2]l]n]]]^^``bbhhkkooqqqqtrgdK Hgd$a$gd hgdgd$gd2]n]]]^^bbbBdDdddhkk"m$mooqqvrrJssuuuܸyqiaiVJJJh h6CJaJh hKCJaJhaCJaJhKCJaJhCJaJ(h hkCJOJQJ^JaJmHsH(h h{CJOJQJ^JaJmHsH(h hCJOJQJ^JaJmHsH(h hCJOJQJ^JaJmHsHh hB*CJaJph3fh hCJaJh h>*CJaJh h5CJaJtrvrrHsJssuuuuu2vxxx`ybyydzfzz{{,{||| $ gdgd$gdu2vxxbyyfzz{,{||~~ ~F\Vj:<T6$ 2 2\^4Bԍ֎赟ɑ|qh h}CJaJ(h h6CJaJfHq h h56CJaJ*h h6CJOJQJ]aJmHsH'h h5CJOJQJaJmHsH$h hCJOJQJaJmHsHh h5CJaJh hCJaJh h6CJaJ'|~~ ~DF\TVj:<T6gd $ dgd  dgd $ gd ) 8@ HP gd 7$8$H$gd $7$8$H$gd gd6"$tBU & F 7Eƀ+'^7`gdU & F 7Eƀ+'^7`gd $ gd gd34U: ) 8@ HP gdU & F 7Eƀ+'^7`gdU & F 7Eƀ+'^7`gd4B֍Ԏ֎Ώ<><$@&gdgd$gdgd$gd$gdgd ) 8@ HP gd$ ) 8@ HP gd֎Ώ>Α:<.BL|NP>H"$.@Jzoh h+sCJaJh hkCJaJh h.CJaJh h,\CJaJh h>*CJ]aJh h5CJaJh hCJaJh haJ h, 6aJh h Q6aJh h6aJh haJmHsHh h6aJmHsH+.lnzA w'p@ P !$`'0*-/2p5@8;=@CPF IKNQ`T0WZ\_pb@ehjmgdgd '0*P+gd $ '0*P+gd@FHĠDjlz|0̦ΦЦ8:Bj,.ɾ꧟ꌟ|qh hKCJaJhXCJaJhaCJaJhCJaJh hnCJaJhKCJaJh h>*CJaJh h~4.CJaJh h_CJaJh hqCJaJh hCJaJh hCJaJh hCJaJh h~CJaJ(z|ΦЦ,.>@FHr4n $ a$gd$$ a$gdgd $7$8$H$gd$gdgd.@lzF`dfr~­ĭԭڭܭޭ "4VXZl~~ 绦||||||||(h hYCJOJQJ^JaJmHsH(h h QCJOJQJ^JaJmHsH(h hCJOJQJ^JaJmHsH+h hCJOJQJ^JaJhmHsHh hYCJaJh hnCJaJh hCJaJh h5CJ\aJ0ıֱڱܱڲܲ *xz0>~Ǽ|p|h h Q>*CJaJh h>*CJaJh h56CJaJUh hHCJaJhCJaJh h QaJhKCJaJh h QCJaJh h Q5aJh h Q5CJaJh hYCJaJh hCJaJh h6CJaJ,ڲܲҳ $$$Ifgd Ql#$gd$gdgd hgd NdxjWWW$Ifgd Ql#kd$$Ifl44F # d  t06    44 laf4ythxzkXXX$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F # d  t06    44 laf4ythkfaa[[[[$gdgd Qgdkd$$Ifl4F # d  t06    44 laf4ythpri draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazide, s nasledovn: Losartan: Pri losartane boli vklinickch atdich apo as pou~vania lieku po jeho uveden na trh hlsen nasledujce ne~iaduce reakcie: Trieda orgnovch systmovNe~iaduca reakciaFrekvenciaPoruchy krvi alymfatickho systmuanmia, Henochova-Schnleinova purpura, ekchymza, hemolzamenej asttrombocytopnianeznmePoruchy srdca asrdcovej innostihypotenzia, ortostatick hypotenzia, sternalgia, angna pektoris, AV blok II. stupHa, cerebrovaskulrna prhoda, infarkt myokardu, palpitcia, arytmie (atrilne fibrilcie, snusov bradykardia, tachykardia, ventrikulrna tachykardia, ventrikulrna fibrilcia)menej astPoruchy ucha a labyrintuvertigo, tinnitusmenej astPoruchy okarozmazan videnie, plenie/pichanie voku, konjunktivitda, zn~enie zrakovej ostrostimenej astPoruchy gastrointestinlneho traktubolese brucha, nauzea, hna ka, dyspepsia astkonstipcia, bolese zubov, sucho vstach, plynatose, gastritda, vracanie, obstipciamenej astpankreatitdaneznmeCelkov poruchy areakcie vmieste podaniaastnia, nava, bolese na hrudnku astedm tvre, edm, hor kamenej astprznaky podobn chrpke, nevo>noseneznmePoruchy pe ene a~l ovch ciestabnormality funkcie pe eneneznmePoruchy imunitnho systmuprecitlivenose: anafylaktick reakcie, angioedm zahUHajci opuch hrtanu aglotisu spsobujci upchatie dchacch ciest a/alebo opuch tvre, pier, hltanu a/alebo jazyka; uniektorch ztchto pacientov bol angioedm hlsen vminulosti vsvislosti spodvanm inch lie iv vrtane inhibtorov ACEzriedkavPoruchy metabolizmu av~ivyanorexia, dnamenej astPoruchy kostrovej asvalovej sstavy aspojivovho tkanivasvalov kU , bolese chrbta, bolese nohy, myalgia astbolese ramena, opuch k:bu, bolese vkolene, muskuloskeletlna bolese, bolese vpleci, stuhnutose, artralgia, artritda, koxalgia, fibromyalgia, svalov slabosemenej astrabdomyolzaneznmePoruchy nervovho systmubolese hlavy, zvrat astnervozita, parestzia, perifrna neuropatia, tremor, migrna, synkopamenej astPsychick poruchyinsomnia astzkose, zkostn porucha, panick porucha, konfzia, depresia, abnormlne sny, porucha spnku, somnolencia, zhoraenie pamtemenej astPoruchy obli iek amo ovch ciestporucha funkcie obli iek, zlyhanie obli iek astnoktria, ast mo enie, infekcia mo ovch ciestmenej astPoruchy reproduk nho systmu a prsnkovzn~en libido, erektiln dysfunkcia/impotenciamenej astPoruchy dchacej sstavy, hrudnka amediastnakaae>, infekcia hornch dchacch ciest, nazlna kongescia, snusitda, ochorenie snusov astfaryngelny diskomfort, faryngitda, laryngitda, dyspnoe, bronchitda, epistaxa, rinitda, respira n kongesciamenej astPoruchy ko~e apodko~nho tkanivaalopcia, dermatitda, such ko~a, erytm, nval hor avy, fotosenzitivita, pruritus, vyr~ka, urtikria, poteniemenej astPoruchy cievvaskulitdamenej astLaboratrne afunk n vyaetreniahyperkalimia, mierny pokles hematokritu ahemoglobnu, hypoglykmia astmierne zvaenie hladn mo oviny akreatinnu vsremenej astzvaenie hladn pe eHovch enzmov a bilirubnuve>mi zriedkavhyponatrimianeznme Hydrochlorotiazid Trieda orgnovch systmovNe~iaduca reakciaFrekvenciaPoruchy krvi alymfatickho systmuagranulocytza, aplastick anmia, hemolytick anmia, leukopnia, purpura, trombocytopniamenej astPoruchy imunitnho systmuanafylaktick reakciazriedkavPoruchy metabolizmu av~ivyanorexia, hyperglykmia, hyperurikmia, hypokalimia, hyponatrimiamenej astPsychick poruchyinsomniamenej astPoruchy nervovho systmucefalalgia astPoruchy okaprechodn rozmazan videnie, xantopsiamenej astPoruchy cievnekrotizujca angiitda (vaskulitda, ko~n vaskulitda)menej astPoruchy dchacej sstavy, hrudnka a mediastnaea~kosti sdchanm vrtane pneumonitdy aedmu p>cmenej astPoruchy gastrointestinlneho traktusialoadenitda, spazmy, podr~denie ~aldka, nauzea, vracanie, hna ka, zpchamenej astPoruchy pe ene a~l ovch ciestikterus (intrahepatlna cholestza), pankreatitda menej ast Poruchy ko~e apodko~nho tkanivafotosenzitivita, urtikria, toxick epidermlna nekrolzamenej ast Poruchy kostrovej asvalovej sstavy aspojivovho tkanivasvalov kU e menej astPoruchy obli iek amo ovch ciestglykozria, intersticilna nefritda, renlna dysfunkcia, renlne zlyhaniemenej astCelkov poruchy a reakcie vmieste podaniahor ka, zvratmenej ast  4.9 Predvkovanie Olie be predvkovania liekom HYZAAR nie s kdispozcii ~iadne apecifick daje. Lie ba je symptomatick apodporn. Terapia liekom HYZAAR sa m preruaie apacient m bye starostlivo monitorovan. Medzi odpor an opatrenia patr vyvolanie vracania, ak bol liek u~it nedvno, akorekcia dehydratcie, nerovnovhy elektrolytov, hepatlnej kmy ahypotenzie atandardnmi postupmi. Losartan K dispozcii s obmedzen daje opredvkovan u>ud. Najpravdepodobnejam prejavom predvkovania by bola hypotenzia atachykardia; kbradykardii by mohlo djse nsledkom parasympatickej (vagovej) stimulcie. Ak djde ksymptomatickej hypotenzii, m sa nasadie podporn lie ba. Losartan, ani jeho aktvny metabolit sa nedaj odstrnie hemodialzou. Hydrochlorotiazid Naj astejami pozorovanmi znakmi aprznakmi s tie, ktor s zapr inen deplciou elektrolytov (hypokalimia, hypochlormia, hyponatrimia) adehydratcia vdsledku nadmernej diurzy. Ak bol podan aj digitlis, m~e hypokalimia zvraznie srdcov arytmie. Nebolo stanoven, do akej miery sa d hydrochlorotiazid odstrnie hemodialzou. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: antagonisty angiotenznu II adiuretik, ATC kd: C09DA01. Losartan/hydrochlorotiazid Preukzalo sa, ~e zlo~ky lieku HYZAAR maj aditvny inok na zni~ovanie krvnho tlaku, pri om zni~uj krvn tlak vov aej miere ako jednotliv zlo~ky samostatne. Predpoklad sa, ~e tento inok je vsledkom komplementrneho psobenia oboch zlo~iek. Ako dsledok svojho diuretickho inku, hydrochlorotiazid navyae zvyauje plazmatick rennov aktivitu, zvyauje sekrciu aldosternu, zni~uje hladiny draslka vsre azvyauje hladiny angiotenznu II. Podanie losartanu blokuje vaetky fyziologicky relevantn inky angiotenznu II aprostrednctvom inhibcie aldosternu by mohlo viese kzn~eniu bytku draslka vyvolanho diuretikom. Preukzalo sa, ~e losartan m mierny aprechodn urikosurick inok. Zistilo sa, ~e hydrochlorotiazid spsobuje mierne zvaenia hladn kyseliny mo ovej; kombincia losartanu ahydrochlorotiazidu vedie kzmierneniu hyperurikmie vyvolanej diuretikom. Antihypertenzn inok lieku HYZAAR pretrvva po as 24hodn. Vklinickch atdich trvajcich minimlne jeden rok antihypertenzn inok pri kontinulnej lie be pretrvval. Napriek signifikantnmu poklesu krvnho tlaku podanie lieku HYZAAR nemalo klinicky vznamn inok na frekvenciu srdca. Vklinickch skakach sa po 12t~dHoch lie by losartanom 50mg/hydrochlorotiazidom 12,5mg minimlny diastolick krvn tlak vsede zn~il priemerne do 13,2mmHg. HYZAAR je inn pri zni~ovan krvnho tlaku umu~ov a~ien, ernochov aostatnch rs aumladach (<65 rokov) astarach ((65 rokov) pacientov aje inn pri vaetkch stupHoch hypertenzie. Losartan Losartan je synteticky vyroben perorlny antagonista receptora pre angiotenzn II (typ AT1). Angiotenzn II, siln vazokonstriktor, je primrny aktvny hormn renn-angiotenznovho systmu aje dle~itm determinantom patofyziolgie hypertenzie. Angiotenzn II sa via~e na AT1 receptor, ktor sa nachdza vmnohch tkanivch (hladk svalstvo ciev, nadobli ky, obli ky asrdce) avyvolva nieko>ko dle~itch biologickch inkov vrtane vazokonstrikcie auvo>Hovania aldosternu. Angiotenzn II tie~ stimuluje proliferciu buniek hladkho svalu. Losartan selektvne blokuje AT1 receptor. In vitro ain vivo losartan ajeho farmakologicky aktvny metabolit  karboxylov kyselina E-3174 blokuj vaetky fyziologicky relevantn inky angiotenznuII, bez oh>adu na jeho zdroj alebo drhu jeho syntzy. Losartan nem agonistick inok, ani neblokuje in hormonlne receptory alebo inov kanly dle~it vkardiovaskulrnej regulcii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininzu II), enzm, ktor degraduje bradykinn. Preto nedochdza knrastu ne~iaducich inkov sprostredkovanch bradykinnom. Odstrnenie negatvnej sptnej vzby angiotenznuII na sekrciu rennu vedie po as podvania losartanu kuzvaeniu plazmatickej rennovej aktivity (PRA). Zvaenie PRA vedie kzvaeniu hladiny angiotenznuII vplazme. Napriek tmto zvaeniam zostva antihypertenzn inok asupresia koncentrcie plazmatickho aldosternu zachovan, o sved  o innej blokde receptora angiotenznuII. Po ukon en lie by losartanom hodnoty PRA aangiotenznuII klesli vpriebehu 3 dn na svoje vchodiskov hodnoty. Losartan aj jeho hlavn aktvny metabolit maj ove>a v aiu afinitu kAT1 receptoru ne~ kAT2 receptoru. Na zklade porovnania hmotnost je aktvny metabolit 10 a~ 40krt inneja ako losartan. Vatdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kaa>a upacientov lie ench losartanom vporovnan spacientmi lie enmi ACE inhibtormi bola incidencia kaa>a hlsen pacientmi, ktor u~vali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobn abola signifikantne ni~aia ako upacientov lie ench ACE inhibtorom. Okrem toho, vcelkovej analze 16 dvojito zaslepench klinickch skaok u4131 pacientov bola incidencia spontnne hlsenho kaa>a upacientov lie ench losartanom podobn (3,1%) ako upacientov lie ench placebom (2,6%) alebo hydrochlorotiazidom (4,1%), zatia> o incidencia kaa>a pri ACE inhibtoroch bola 8,8%. Unediabetickch hypertenznch pacientov sproteinriou podvanie draselnej soli losartanu vznamne zni~uje proteinriu, frak n exkrciu albumnu aIgG. Losartan udr~iava rchlose glomerulrnej filtrcie azni~uje filtra n frakciu. Losartan spravidla spsobuje pokles kyseliny mo ovej vsre (zvy ajne <0,4mg/dl), ktor po as dlhodobej terapie pretrvval. Losartan nem inok na autonmne reflexy anem trval inok na plazmatick noradrenaln. Upacientov sozlyhanm >avej komory vyvolali 25 mg a50 mg dvky losartanu pozitvne hemodynamick aneurohormonlne inky charakterizovan zvaenm kardilneho indexu apoklesom tlaku vzaklinen pulmonlnych kapilr, poklesom systmovej vaskulrnej rezistencie, priemernho systmovho arterilneho tlaku asrdcovho rytmu azn~enm cirkulujcich hladn aldosternu anoradrenalnu. Vskyt hypotenzie bol utchto pacientov sozlyhanm srdca zvisl od ve>kosti dvky. `tdie hypertenzie Vkontrolovanch klinickch atdich viedlo podvanie losartanu jedenkrt denne pacientom smiernou a~ stredne ea~kou esencilnou hypertenziou kuatatisticky vznamnmu poklesu systolickho adiastolickho krvnho tlaku. Meranie krvnho tlaku 24hodn po dvke vporovnan smeranm 56hodn po dvke preukzalo zn~enie krvnho tlaku po as 24hodn; pri om prirodzen denn rytmus zostal zachovan. Zn~enie krvnho tlaku na konci dvkovacieho intervalu bolo 70-80% oproti inku pozorovanom 56hodn po dvke. Ukon enie lie by losartanom uhypertenznch pacientov neviedlo kprudkmu zvaeniu krvnho tlaku (rebound fenomn). Napriek vraznmu zn~eniu krvnho tlaku nemal losartan klinicky vznamn inok na srdcov rytmus. Losartan je rovnako inn umu~ov a~ien aumladach (pod 65rokov) astarach hypertenznch pacientov. `tdia LIFE `tdia  Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) bola randomizovan, trojito zaslepen, aktvne kontrolovan atdia s9193 pacientami shypertenziou voveku 55 a~ 80 rokov sEKG-dokumentovanou hypertrofiou >avej komory. Pacienti boli randomizovan do skupn, vktorch dostvali losartan 50mg jedenkrt denne alebo atenolol 50mg jedenkrt denne. Ak sa nedosiahol cie>ov krvn tlak (<140/90mmHg), najskr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5mg) aak to bolo potrebn, dvka losartanu alebo atenololu sa nsledne zvaila na 100mg jedenkrt denne. Ak to bolo potrebn na dosiahnutie cie>ovho krvnho tlaku, pridali sa in antihypertenzva okrem ACE inhibtorov, antagonistov angiotenznu II alebo beta-bloktorov. Priemern d:~ka sledovania bola 4,8roka. Primrnym cie>ovm ukazovate>om bola kompozitn kardiovaskulrna morbidita amortalita hodnoten zn~enm kombinovanej incidencie kardiovaskulrnej smrti, cievnej mozgovej prhody ainfarktu myokardu. Voboch skupinch doalo ksignifikantnmu zn~eniu krvnho tlaku na porovnate>n hodnoty. Upacientov, ktor dosiahli primrny kompozitn cie>ov ukazovate>, viedla lie ba losartanom vporovnan satenololom k13,0% zn~eniu rizika (p=0,021, 95% interval spo>ahlivosti 0,770,98). Toto bolo spsoben predovaetkm zn~enm incidencie cievnej mozgovej prhody. Lie ba losartanom zn~ila riziko vzniku cievnej mozgovej prhody vporovnan satenololom o25% (p=0,001, 95% interval spo>ahlivosti 0,630,89). Vskyt kardiovaskulrnej smrti ainfarktu myokardu sa medzi tmito lie ebnmi skupinami signifikantne nelail. Hydrochlorotiazid Hydrochlorotiazid je tiazidov diuretikum. Mechanizmus antihypertenznho inku tiazidovch diuretk nie je plne znmy. Tiazidy ovplyvHuj renlny tubulrny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyaujc exkrciu sodka achloridu vpribli~ne rovnakch mno~stvch. Diuretick inok hydrochlorotiazidu zni~uje plazmatick objem, zvyauje plazmatick aktivitu rennu azvyauje sekrciu aldosternu snslednmi zvaeniami bytku draslka abikarbontu vmo i azn~eniami draslka vsre. Renn-aldosternov spojenie je sprostredkovan angiotenznom II, apreto m sbe~n podvanie antagonistu receptora angiotenznu II sklon kreverzii bytku draslka spojenho stiazidovmi diuretikami. Po perorlnom u~it dochdza kdiurze do 2hodn, vrchol pribli~ne po 4hodinch atrv pribli~ne 6 a~ 12hodn, antihypertenzn inok pretrvva a~ do 24hodn. 5.2 Farmakokinetick vlastnosti Absorpcia Losartan Po perorlnom podan sa losartan dobre absorbuje apodlieha metabolizmu prvho prechodu, pri om sa tvor aktvny metabolit - karboxylov kyselina ain neaktvne metabolity. Systmov biologick dostupnose tabliet losartanu je pribli~ne 33%. Priemern maximlne koncentrcie losartanu sa dosahuj za 1 hodinu ajeho aktvneho metabolitu za 3-4hodiny. Podanie lieku soatandardizovanm jedlom nemalo ~iadny klinicky vznamn inok na profil plazmatickch koncentrci losartanu. Distribcia Losartan Losartan aj jeho aktvny metabolit s (99% viazan na plazmatick proteny, predovaetkm na albumn. Distribu n objem losartanu je 34litrov. `tdie na potkanoch nazna uj, ~e losartan prechdza hematoencefalickou barirou slabo alebo vbec. Hydrochlorotiazid Hydrochlorotiazid prechdza placentrnou barirou, ale neprechdza hematoencefalickou barirou avylu uje sa do materskhomlieka. Biotransformcia Losartan Pribli~ne 14% intravenzne alebo perorlne podanej dvky losartanu sa men na jeho aktvny metabolit. Po perorlnom aintravenznom podan 14C-zna enej draselnej soli losartanu sa cirkulujca rdioaktivita vplazme pripisuje predovaetkm losartanu ajeho aktvnemu metabolitu. Pribli~ne ujednho percenta sledovanch jedincov sa pozorovala minimlna premena losartanu na jeho aktvny metabolit. Okrem aktvneho metabolitu sa tvoria aj neaktvne metabolity vrtane dvoch hlavnch metabolitov vytvorench hydroxylciou butylovho postrannho reeazca amenej vznamnho metabolitu, N2 tetrazolglukuronidu. Elimincia Losartan Plazmatick klrens losartanu je pribli~ne 600ml/min ajeho aktvneho metabolitu 50ml/min. Renlny klrens losartanu je pribli~ne 74ml/min ajeho aktvneho metabolitu 26ml/min. Po perorlnom podan losartanu sa pribli~ne 4% dvky vyl ia vnezmenenej forme vmo i apribli~ne 6% dvky sa vyl i vmo i voforme aktvneho metabolitu. Pri perorlnych dvkach draselnej soli losartanu a~ do 200mg je farmakokinetika losartanu ajeho aktvneho metabolitu linerna. Po perorlnom podan klesaj plazmatick koncentrcie losartanu ajeho aktvneho metabolitu polyexponencilne skone nm pol asom pribli~ne 2hodiny pre losartan a6-9hodn pre jeho aktvny metabolit. Pri dvkovan 100mg jedenkrt denne sa ani losartan ani jeho aktvny metabolit vplazme signifikantne nekumuluj. Na elimincii losartanu ajeho metabolitov sa podie>a vylu ovanie ~l ou ajmo om. Po perorlnej dvke 14Czna enho losartanu u loveka sa pribli~ne 35% rdioaktivity vyl i vmo i a58% vstolici. Hydrochlorotiazid Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rchlo sa vylu uje obli kami. Ke sa sledovali plazmatick hladiny minimlne 24hodn, pozorovalo sa, ~e plazmatick pol as sa pohybuje medzi 5,6 a14,8hodinami. Najmenej 61percent perorlnej dvky sa vyl i vnezmenenej forme do 24 hodn. Charakteristiky upacientov Losartan/hydrochlorotiazid Plazmatick koncentrcie losartanu ajeho aktvneho metabolitu aabsorpcia hydrochlorotiazidu ustarach hypertenznch pacientov sa signifikantne nelaia vporovnan smladmi hypertenznmi pacientami. Losartan Po perorlnom podan upacientov smiernou a~ stredne ea~kou alkoholickou cirhzou pe ene boli plazmatick koncentrcie losartanu 5-nsobne ajeho aktvneho metabolitu 1,7-nsobne vyaaie ako koncentrcie umladch mu~skch dobrovo>nkov. Farmakokinetick atdie preukzali, ~e AUC losartanu uzdravch japonskch jedincov mu~skho pohlavia sa nelai od AUC losartanu uinch ako japonskch jedincov mu~skho pohlavia. Zd sa vaak, ~e AUC metabolitu  karboxylovej kyseliny (E-3174) sa medzi dvoma skupinami lai, spribli~ne 1,5nsobne vyaaou expozciou ujaponskch jedincov ako uinch ako japonskch jedincov. Klinick vznam tchto vsledkov nie je znmy. Losartan, ani jeho aktvny metabolit sa nedaj odstrnie hemodialzou. 5.3 Predklinick daje obezpe nosti Predklinick daje zskan na zklade obvyklch atdi vaeobecnej farmakolgie, genotoxicity akarcinognneho potencilu neodhalili ~iadne osobitn riziko pre >ud. Toxick potencil kombincie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil vatdich chronickej toxicity trvajcich a~ po dobu aiestich mesiacov po perorlnom podan upotkanov apsov azmeny pozorovan vtchto atdich skombinovanm liekom boli spsoben preva~ne losartanovou zlo~kou. Podanie kombincie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov ervench krviniek (erytrocyty, hemoglobn, hematokrit), zvaenie duska mo oviny vsre, zn~enie hmotnosti srdca (bez histologickho koreltu) agastrointestinlne zmeny (lzie na sliznici, vredy, erzie, hemorgie). Upotkanov alebo krlikov lie ench kombinciou losartan/hydrochlorotiazid nebol ~iadny dkaz teratogenity. Ke boli samice potkanov lie en pred apo as gravidity, pozorovala sa toxicita plodu dokzan miernym zvaenm nadpo etnch rebier vgenercii F1. Tak, ako sa pozorovalo vatdich sosamotnm losartanom, ne~iaduce reakcie na plod anovorodenca vrtane renlnej toxicity asmrti plodu sa vyskytli, ke boli gravidn potkany lie en kombinciou losartan/hydrochlorotiazid po as neskorho gesta nho atdia a/alebo laktcie. 6. FARMACEUTICK INFORMCIE 6.1 Zoznam pomocnch ltok HYZAAR 50mg/12,5mg, HYZAAR 100mg/12,5mg aHYZAAR 100mg/25mg: mikrokryatalick celulza (E460), monohydrt laktzy, pred~elatnovan akrob, magnziumsteart (E572), hydroxypropylcelulza (E463), hypromelza (E464). HYZAAR 50mg/12,5mg obsahuje 4,24mg (0,108 mEq) draslka. HYZAAR 100mg/12,5mg obsahuje 8,48mg (0,216mEq) draslka. HYZAAR 100mg/25mg obsahuje 8,48mg (0,216mEq) draslka. HYZAAR 50mg/12,5mg aHYZAAR 100mg/25mg tie~ obsahuje: oxid titani it (E171), hlinit lak chinolnovej ~ltej (E104) akarnaubsk vosk (E903). HYZAAR 100mg/12,5mg tie~ obsahuje: oxid titani it (E171) akarnaubsk vosk (E903). 6.2 Inkompatibility Neaplikovate>n. 6.3 as pou~ite>nosti 3roky. 6.4 `pecilne upozornenia na uchovvanie Blistre Uchovvajte pri teplote neprevyaujcej 30C. Uchovvajte vpvodnom obale na ochranu pred svetlom avlhkoseou. HDPE f>aaa Uchovvajte pri teplote neprevyaujcej 25C. Uchovvajte vpvodnom obale na ochranu pred svetlom. F>aau udr~iavajte dkladne uzatvoren na ochranu pred vlhkoseou. 6.5 Druh obalu aobsah balenia HYZAAR 50mg/12,5mg - PVC/PE/PVDC blistrov balenia prekryt hlinkovou fliou vakatuliach obsahujcich 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 alebo 280 tabliet. HDPE f>aae po 100tabliet. HYZAAR 100mg/12,5mg - PVC/PE/PVDC blistrov balenia prekryt hlinkovou fliou vakatuliach obsahujcich 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 alebo 280 tabliet. HDPE f>aae sbielym polypropylnovm poistnm uzverom obsahujce 100tabliet. HYZAAR 100mg/25mg - PVC/PE/PVDC blistrov balenia prekryt hlinkovou fliou vakatuliach obsahujcich 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 alebo 280 tabliet. HDPE f>aae po 100tabliet. Nie vaetky ve>kosti balenia musia bye uveden na trh. 6.6 `pecilne opatrenia na likvidciu }iadne zvlatne po~iadavky. 7. DR}ITE= ROZHODNUTIA OREGISTRCII Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem Holandsko 8. REGISTRA N SLA HYZAAR 50mg/12,5mg: 58/0255/09-S, HYZAAR 100mg/12,5mg: 58/0256/09-S, HYZAAR 100mg/25mg: 58/0257/09-S. 9. DTUM PRVEJ REGISTRCIE/PRED9}ENIA REGISTRCIE 22. aprl 2009 10. DTUM REVZIE TEXTU Janur 2012     PAGE 16 TTAAA$Ifgd Ql#Ukd$$Ifl44F <# v  t06    44 laf4yth$$$Ifgd Ql#U RT jlv|(F`bpt RTjp >@NR  *,v|Žh4CJaJhoCJaJh~tCJaJh h%CJaJhKCJaJh h QCJaJh h Q5CJaJJkXXX$Ifgd Ql#Ukd $$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4yth^hkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth kRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythlxkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythxz|*BkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4ythBDFbrkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythrtkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth TlkRRR 7d$Ifgd Ql#kd+$$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4ythlnpkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth @PkR<<d$Ifgd Ql# 7d$Ifgd Ql#kd7$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythPRiPPP 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth8`*@FH^b8:DJ            . 0 : @        & , $ & < @         L N d h    h h Q5CJaJh h<CJaJh CJaJh h<4CJaJh h QCJaJh h%CJaJK,H`kRRR 7d$Ifgd Ql#kdB$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth`b:FkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythFHJ  kRRR 7d$Ifgd Ql#kdD $$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4yth     kRRR 7d$Ifgd Ql#kd $$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth   0 < kXXX$Ifgdtl#kdP $$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth< > @   kXXX$Ifgd Ql#kd $$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4yth    ( kRRR 7d$Ifgd Ql#kd\ $$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth( * , & > kRRR 7d$Ifgd Ql#kd $$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4yth> @    kRRR 7d$Ifgd Ql#kdh $$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth   N f kRRR 7d$Ifgd Ql#kd $$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4ythf h  2kRRR 7d$Ifgd Ql#kdt $$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth  04|~FHRX8:PTz|"4>B$&<B߹߭h h6CJaJh CJaJh h.$CJaJh hCJaJh?F+CJaJh h QCJaJh h<CJaJh havCJaJ?24HTkRRR 7d$Ifgd Ql#kd $$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythTVX:RkRRR 7d$Ifgd Ql#kd{$$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4ythRT|kRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth$kRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth&>kRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#` v  t06    44 laf4yth>@BkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythkRRR 7d$Ifgd Ql#kd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4ythRvkf``LLL$$Ifgdtl#k$gdtgdkd$$Ifl4F <#  v  t06    44 laf4yth  XZ 02HL~ xz  øέΟ}}rh h`'CJaJh hCJaJh hCJaJh h5CJaJh h.$56CJaJh h7CJaJhhCJaJhh.$CJaJh h.$CJaJh h.$5CJaJh h56CJaJh h>*CJaJ,jWWW$Ifgd.$l#kkd$$Ifl44F <# v  t06    44 laf4yth kUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgdl#kd%$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth ZkXXX$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth 2JkXXX$Ifgd.$l#kd'$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythJLkXXX$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth "kUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd)$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth"$>kUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth*kUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd+$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythkUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythVpkUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd-$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythpr*DkUBB$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythDFkUBU$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd/$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth6kUBU$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth<\vkUBU$Ifgd.$l# 7$Ifgd.$l#kd1$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4ythvxz!!!kf^^YYM $ h#gdgd$@&gdgd.$kd$$Ifl4F <# v  t06    44 laf4yth !!#$n$$6&8&B'z'~'''0(4(6(F(L(l(n(r((((+"+////00t1143@3,4.444~5ph hCJaJmHsH jh hCJaJh hkCJaJh h}CJaJh hCJaJh hYCJaJh h5CJaJh h5CJ\aJh hwCJaJh h+sCJaJh h>*CJaJh hCJaJ)!##l$n$$&&>'@'B'|'~'''p(r(((--//23434$@&gd $7$8$H$gd$gdgd h#gd444499;;d=f=XAZABBGGJJ\K^KOO:O*CJaJh hQcCJaJmHsHh h>*CJaJh hkCJaJh hnCJaJh h6CJaJh hCJH*aJh hCJaJh hnCJaJmHsHh hCJaJmHsHh hCJH*aJmHsH)TTUUUUX[[\\zb|bbbhhbidiiiiiimmmmgd$gdgdgdVVVVdWfWXX\zb|bb,c.ciidiiiiiimmmm n nooppp q"r&ruuuuyy||{ooh h>*CJaJh hCJH*aJ jh hCJaJh h6CJaJh h5CJaJh hkCJaJh h>*CJaJ h hh hCJ\]aJ h h56CJ\]aJh hCJaJh h_CJaJ+mmooopppp q$t&tuuuuuyy||}}}@Bgdgdgd$gd|||}}}@Bx^` ,Lh~ʄЄ.bdfԅօ "@yqiih)CJaJh CJaJh h@GCJaJhxN CJaJh h`CJaJh h7CJaJh h?CJaJh hr<CJaJh hkCJaJh h5>*CJaJh h6CJaJh h>*CJaJh hCJH*aJh hCJaJ)Bx  LN܇އ(*VXZ  7$8$H$gd $7$8$H$gdgd$gd@DJNTއ*P`|ȒJV”Δ(8<H׵׭סז׋׋|m|^||׋|h hCJaJnH tH h hkCJaJnH tH h hCJaJnH tH h hCJaJh hYCJaJh hCJH*aJhXCJaJh hTVCJaJh h5CJaJh h+sCJaJh hCJaJh hr<CJaJh h?CJaJh)CJaJ$ HJ”<ؖږԗ֗hjzZ\r$gdJq$gdgd$@&gd x gd 7$8$H$gdޕ  $&*ږ "$&֗fjzX\Ι68< 񽲽񗽗ujh hCJaJh hCJ]aJh h`CJaJh hJqCJaJh h5CJaJh hycCJaJnH tH h hycCJaJh hCJaJh hYCJaJh hYCJaJnH tH h hCJaJnH tH h hCJaJnH tH )rjlޟLNԠ֠ؠ"$VСgd $gd $gd 7$8$H$gd $7$8$H$gd$@&gdgd Л&.^&:NPjlx <ޟ<HNؠ $@{o`h h CJaJnH tH h h 5CJaJh h CJaJh h5CJaJh h"MCJaJh hXCJaJh`aCJaJh2fCJaJhXCJaJhKCJaJh hCJaJh hCJ]aJh hQcCJaJh h5CJaJh hCJaJ%\TVtvx£ƣȣ̣ΣңԣأڣgdwD  gd $gdgd@FNZ\֢ޢRVrtvx£ģȣʣΣУԣ֣ڣܣߪ|i|$h, 'h]0JCJOJQJ^JaJ-jh, 'h]0JCJOJQJU^JaJh=jh=Uheoh?TCJaJheoheoCJaJh h`aCJaJhCJaJh hD;CJaJh h5CJaJh hCJaJh h`'CJaJh h CJaJ heoh?TCJaJh=h]$h, 'h]0JCJOJQJ^JaJ-jh, 'h]0JCJOJQJU^JaJ)h80JCJOJQJ^JaJmHnHuڣgdwD&`#$6&P 1h:pwD. A!"#n$n% $$If!vh5 5q5#v #vq#v:V#l44 t65 5d 5f4yth$$If!vh5 5q5#v #vq#v:V#l4 t65 5d 5f4yth$$If!vh5 5q5#v #vq#v:V#l4 t65 5d 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l44 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t6+5 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l44 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$$If!vh5 55#v #v#v:V#l4 t65 5v 5f4yth$D@D MNormlnyCJ_HaJmHsHtH T@T Nadpis 1$7$8$@&H$5B*CJ\aJph>@> Nadpis 2$@& >*CJaJF@F Nadpis 3$ @& 6CJaJH@H oZNadpis 4$<@&5CJ\aJFA@F Predvolen psmo odseku^i@^ Normlna tabu>ka :V 44 la 0k0 Bez zoznamu FOF MGG Text Left mH sH tH :B@:  Zkladn textx0)@0 slo stranyd+"d Text koncovej poznmky  7CJaJmH sH tH HO2H Title A$a$5CJaJmH sH tH 8 @B8 Pta  !aJtH @@R@ "Hlavi ka  !aJtH BP@bB Zkladn text 2CJaJC@r Zar~ka zkladnho textuY7$d%d&d'd@&NOPQ^7` 5CJaJR@ Zar~ka zkladnho textu 2Y0$d%d&d'd@&NOPQ^`0 5CJaJbOb ,/ fachinfotext$ a$ CJOJQJ^JaJmHsHtHFOF ,/TextdCJOJQJaJmHsHtHDOD ,/ SPC_normalCJ_HmH sH tHDOD ,/EMEA Body Text CJaJtH VZ@V oZ Oby ajn text CJOJQJ^JaJmHsHtHH@H h Text bublinyCJOJQJ^JaJB'B pOdkaz na komentrCJaJ@@ pText komentra CJaJDjD pPredmet komentra!5\@!@  Q Char CharCJ_HmHsHtH @3  QMrie~ka tabu>ky7:V#0# 7d_HmH sH tH M09VVVWVVVVVVyddd#e$e_e`eeeee!f"fafbfff'g(gggh hrhshhhBiCiiiN0000*@0fnX&_00+@00_1e`<.q00@0fno#0H00H0IP@0A?XX0J0KG@X0XXx0L0M@xEY0N0O@CyZY0P0Q00EZ0R0Sh@C0ZZZ0T0U0pxC0V0Wػ@0t~< 0X0Y00Z0[J@0fn?$X0\0]K00^0_@K@0fno#0`0axK@b0`$dYd@ 0b0cK@0d00l09VKVVVWVwVVVVVVVVUXVXXXXXZZHZIZZZ [ [q[r[[[[[\\4\5\x\y\]]^^s^t^!_"_8_9_n_o_____o`p```aaiajaaaybzbcc@cAccccc1d2dIdJdyddddde#e$e?eUe_e`e}eeeeeeeeff!f"f.fUfafbfofffffg'g(gLggggggh h+hehrhshhhhhh6iBiCini~iiiN0(1(00(1(00(1(00*1( 0*1(00*1(00*1(00,1( 0,1(00,1(00,1(0@0eU0(1(),|0"00#x 0"00#xK0$0+% 0$0+% !@0eU0C2D|kB0$0?% 0+01,L0$0?%0$0?%0;1A<L. 0;1A<L./0/0/0T 0/0/0TL00%l 00%l !0,09-d0,09-d0.09/0.09/030-4 030-4L050-6 050-6L04065D04065D06067|06067|0=1A>. 0=1A>./0:0,;X"0:0,;X"0<0,="0<0,="00+4 00+4 !00+l 00+l !0?0/@x0?0/@x@0eU0!0" !0D0,E0D0,E0;1&<L. 0;1&<L./@0eU0=0+>0A1?B. 0A1?B./0&0'L 0&0'L !@0eU0D0%E0;1<L. 0;1<L./0?1 @. 0?1 @./0L0MP$0|2}qB0N0O$0L0MP$0N0O$0N0O$@0eU0(1(00(1(00(1(0@0eU@0eU0G200G20@0eU0L200L200L20@0eU0Q200Q200Q20@0eU@0eU0W200W20@0eU0\200\200\20@0eU0a200a200a20@0eU0f200f200f20@0eU@0eU0l200l20@0eU0q200q200q20@0eU@0eU@0eU0x20@0eU@0eU@0eU0~20@0eU@0eU020020@0eU020020020@0eU@0eU@0eU020@0eU0L()*STi6JJgh| :klxHI7 8  ~  @&6o.muv9:i{|I; < F """"I"]$^$~$L%M%K&L&&&t'u''((((()))******B+C+m,n,d-e-R0S011334444:5;5r5555666667_8`8v88882939f9999::J:X;Y;; < <?<<<<*=+=5====>>>>>>t@u@@AA3B4BBBCC;CCCCDD7DDDDnEEEEEEFFDIEIQJRJJJDKEKKKMMMMNNNOOPP$Q%QYRZRoRpRRR S#SFSjSSSSTTUUVV9VKVVVWVwVVVVVVVVVWWWWXX8XJXUXVXzXXXXXXXXXZZZ*Zl?llllmmmmmnn/n0nnnnn#q$qr rssttttvvwwyyzz{{9~:~فځʄ˄56BC,-WX\]"#-.7%&/#$6˒̒Ւbc45@AJ\]%&8STpqVW`NO>?deIJ^_{|ۣ)B`tu)*():;QRZ[ Χϧ?@vw8BCDYZ~ƫǫȫ $%1369<IJKN0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 000000000000000000000E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E0E0E0E0E0E0E0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E0E0E0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E 0E000i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i00n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n000(0(000Q0Q00[0[0[0[0[0[0[00000000000000000000000000000000000000@0@0@0@0@0@0@0 00L()*STi6JJgh| :klxHI7 8  ~  @&6o.muv9:i{|I; < F """"I"]$^$~$L%M%K&L&&&t'u''((((()))******B+C+m,n,d-e-R0S011334444:5;5r5555666667_8`8v88882939f9999::J:X;Y;; < <?<<<<*=+=5====>>>>>>t@u@@AA3B4BBBCC;CCCCDD7DDDDnEEEEEEFFDIEIQJRJJJDKEKKKMMMMNNNOOPP$Q%QYRZRoRpRRR S#SFSjSSSSTTUUVV9VKVVVWVwVVVVVVVVVWWWWXX8XJXUXVXzXXXXXXXXXZZZ*Zl?llllmmmmmnn/n0nnnnn#q$qr rssttttvvwwyyzz{{9~:~فځʄ˄56BC,-WX\]"#-.7%&/#$6˒̒Ւbc45@AJ\]%&8STpqVW`NO>?deIJ^_{|ۣ)B`tu)*():;QRZ[ Χϧ?@vw8BCDYZ~ƫǫȫ $%13467:<=IJN00000000000000000000000000000000000000000000000 0 0000000 000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 000000000000000000 0 00000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0  0 0 0 0  0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000000000000 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 000 0 000 00000000 000000000000000000000000000000000000000@00000000000000@0@000   `/H2]u֎.  ~5V|@ @[^agjlnsuwx   J &$l(z))*<3vH[tr|64z xxBrlP`F  <  ( >  f 2TR>J"pDv!4TmB rڣ\_`bcdefhikmopqrtvyz{|  ] !8@0(  B S  ? OLE_LINK5 OLE_LINK6 OLE_LINK7 OLE_LINK8 OLE_LINK3 OLE_LINK1 OLE_LINK2CCN: NO\T0N5NC*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter C 25C ProductID:<- 3F u *4fp|6BIWu~ 4;msGOPaw%0_ij}-96@L\Qr/X`aix4<=ET\ 4C (::H[k4?P[\h   ! F O Z f !%!\"l"##&#3#5#D#E#M#O#^#e#q#$$E$M$N$[$$$$$%%M%T%%%%%%%!&+&:&A&T&_&&&&&&&8'K'Q'^'u'~'''("(#(-(((((()t)|))))))) *,*;*E*O*V*]*q*r*~*****+ +l+w+++++++++- -l-w-x-----.P.a.....E/S///@0H000001*1I1Q111p222223;3Z3334"4#40424@4B4J4L4U455!5,5d5q5555555&636l6v6w6~666666777'777]7o777778&8D8S8`8o888888888888839C9D9Q9Y9d99999":,:.:;:>:H:n:x::::;;;L;V;Y;i;z;;;;;; <<$<1<3<=<?<F<S<Z<d<q<<<<<<<= =+=4=J=\=_=h=========>>>>>#>->9>@>O>g>r>>>>>>>0?>???I?L?Z?????????????????@@@@@@@)@*@5@u@@@@@@@@@@@@@@@@@@@A AA"A,A.A;A=AKAMA[A]AgAiAqAsA|A~AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA B BBB!B#B+B,B/BBBKBBBpCwCCCCCCCDDD E EE>EHEEEFFJFZFiFrFFFFFGGiHxH{IIIIIIII0J=JJJRKeKKK%L7LfLoL|LLLL.M7M?MHM[MgMMMOOOOPP4P;PAPJPQQSSTTnUuUUUVVcWlWmWWWWXXXXXXXX YY$Y.Y7Y?YUYfYYYYYYYYYYYYYYYYYYZ3Z;ZZZZ[[[s[[\\\\b]k]]]e^l^^^^^^^^_#_/_{________E`P```=aFaaaaaaaabbbbb.b5bDbLbNbVbcblbbbbbbbbbbc(c3cbcocccccd d3d@dKd\dddddddddde?eLe}eeeeeeeeeeffKfTfof|f}ffffffffg gLgZg\gbggggggggg+h:hKVČ֌)4͍%BM`j|Ўߎ:D~ʒ?Iߓs}”ϔܔݔ2 ",pz{|ʚך<IJTcmO_z!=FJJ:Dۣ!)9BW`kis¨[[mm0113344679:<=HKNKL'*RThi56IJIJfh{|  9:jlwxGI6 8   }  ?@%&56no-.lmtv8:hiz|HI: < E F """"H"I"\$^$}$~$K%M%J&L&&&s'u'''(((((())))******A+C+l,n,c-e-Q0S0112233444495;5q5r5555566666677^8`8u8v888881939e9f99999::I:J:W;Y;;; < <><?<<<<<)=+=4=5=====>>>>>>>>s@u@@@AAAA2B4BABBBCC:C;CCCCCDD6D7DDDDDmEnEEEEEEEFFCIEIPJRJJJCKEKKKMMMMNNNNOOOOPP#Q%QXRZRnRpRRRS S"S#SESFSiSjSSSSSTTUUVV8V9VJVKVUVWVvVwVVVVVVVVVVVWWWWXX7X8XIXJXTXVXyXzXXXXXXXXXXXZZZZ)Z*Z;Ze?eTeUe^e`e|e}eeeeeeeeeeeffff f"f-f.fTfUf`fbfnfofffffffgg&g(gKgLgggggggggh h*h+hdhehqhshhhhhhhhh5i6iAiCimini}i~iiiiikk&k'k=l?lllllmmmm nn.n0nnnnn"q$qr rssttttvvwwyyzz{{8~:~؁ځɄ˄46AC+-VX[]!#,.67$&./"$56ʒ̒ԒՒac35?AIJ[]$&78RToqUW_`MO=?ceHJJ]_z|ڣۣ()AB_`su(*')9;PRY[ ͧϧ[[mm>@uw78ADXZ}~ūȫ #%0113344679:<=HKN22OOOPiiJJ[cmm%0113344679:<=KN113344679:<=KNG.X mg.V]~i2 " n'vs QȭX^2mW" *:Q06h  8nysyZ;Do/jVDBErXgpl^n\Y*H\7~lff^E.j~=6khrOuBvzx*hhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHhh^h`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHhhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHhhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHohPP^P`OJQJo(hH::^:`o(::^:`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... `^``o(........hhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHhpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHhhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hH::^:`o(::^:`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... `^``o(........::^:`o(::^:`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... `^``o(........h^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hHh"^`B*CJOJQJo(phhHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH::^:`o(::^:`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... `^``o(........hhh^h`OJQJo(hHh88^8`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHohxx^x`OJQJo(hHhHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohp^p`OJQJo(hHh@ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohP^P`OJQJo(hH mg06^n\YBErXX *sOu 8GjVBvz~=6kmWyZ;~lfE.j]~\ "  @hh^h`-                                                      R        rF6                  R                          7R3                           +#owfrQ$ v;*Vo\']^?j >#"{D(L)S)q-s!12]*1&2"g3zs:

pAS(DSmF*WGMXGaI_EiVu\WW`!kb(ddmFfXJmVXnfs>v pyr"| "@~Jp!p 8 xN  " ir%X1?B{ 7/vGi{,\"$dQ$ %$&, '`'w'(w( b)*?F+\+q+x-~4.m/ >2\35q6|6?}78Z:; ;z=gA? @|@ 4Hy QUhr<)9j%q*JH}9n@reo R)|Cgkl?@G<4q H,;k }&vM%&>7,/ .$."MW01] 8nt4}@Kdd}t a_aX^ [1UVV9VKVVVWVwVVVVVVVVX8XJXUXVXzXXXXXXXXXZZZ*Z?APBPEPIPJPRPTPVPWMpp p pppppp p(p4p>p@pFpHp^pdppp@ppppppppUnknownsilvia.halajovaGz Times New Roman5Symbol3& z Arial?5 z Courier New5& zaTahoma;Wingdings"17h+'+'~W8~W8an4dګګ 2qHX ? >22Hyzaar Roman Maassilvia.halajova`                Oh+'0   @ L X dpxHyzaar Roman Maas Normal.dotsilvia.halajova3Microsoft Office Word@G@:O(@R-E@:O(~՜.+,D՜.+,4 hp|  MSD8Wګ' Hyzaar NzovH@d|_NewReviewCycle_AdHocReviewCycleID_EmailSubject _AuthorEmail_AuthorEmailDisplayName_ReviewingToolsShownOnce>&@0FYA, NL/H/xxxx/WS/017. RMS approval receivedpeter.klembala@merck.comKlembala, Peter  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F05>JData 31Table'`WordDocument80SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjz  F(Dokument programu Microsoft Office Word MSWordDocWord.Document.89q