ࡱ>  {vbjbjzz8%&l l .........8f.<2..dn6:6"66L7'8=8 I88.~:'8'8~:~:l 2(|6L7LLLL~:?.L7.L7L~:LLL7=̐wlz3\Hd^}.T Q8h8JL9<?9?Q8Q8Q8($Q8Q8Q8d~:~:~:~:Q8Q8Q8Q8Q8Q8Q8Q8Q8 2:Disclaimer voor de Engelse versie: The editors of the GUIDELINE FOR THE USE OF CLOZAPINE take the greatest care to provide up-to-date and accurate information. Nevertheless, mistakes and omissions cannot be entirely excluded. No rights devolve from the information provided. The editors and other providers of information in this guideline accept no responsibility for the content of this guideline or for the information provided therein; neither do they accept responsibility for possible damages which may derive from the use of the information of this guideline. Nederlandse disclaimer: Aan de totstandkoming van de RICHTLIJN VOOR HET GEBRUIK VAN CLOZAPINE is de uiterste zorg besteed. Voor informatie die nochtans onvolledig of onjuist is opgenomen, aanvaarden de auteurs en de ClozapinePlusWerkGroep geen aansprakelijkheid. Voor eventuele verbeteringen van de opgenomen gegevens houden zij zich gaarne aanbevolen. Woord vooraf Clozapine is een medicijn met een bijzondere, onvervangbare plaats in de psychofarmacotherapie. De meeste artsen behandelen slechts enkele patinten met clozapine en bouwen daardoor weinig ervaring met dit middel op. Bovendien kent clozapine zeldzame en buitengewone risicos. Dit leidt tot onterechte terughouding bij de indicatiestelling, tot nadeel van vele patinten. Omdat er geen evidence based alternatief voor clozapine bestaat, moet dit middel langdurig oraal gegeven worden. Dit vraagt extra veel van de therapeutische relatie en samenwerking tussen voorschrijver en patint. De voorliggende richtlijn beoogt aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering bij de behandeling met clozapine te geven. De achtergrondinformatie van deze richtlijn en antwoorden op detailvragen zijn te vinden in de toelichting aan het eind van deze richtlijn. In individuele gevallen mag of moet (gemotiveerd) van de richtlijn worden afgeweken. Deze richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek, eigen ervaring en meningsvorming in de ClozapinePlusWerkGroep, een werkgroep van psychiaters en andere professionals als internist, apotheker of algemeen arts die zich toeleggen op behandeling van patinten met therapieresistente psychotische stoornissen RICHTLIJN VOOR HET GEBRUIK VAN CLOZAPINE Van de Clozapnie Plus Werkgroep Versie 05-02-2013 I) INSTELLEN OP CLOZAPINE Ib) Indicaties Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen). Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica, ook bij twee tweede generatie antipsychotica waarvan een quetiapine is. Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica. Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald. Recidiverend sucidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd. Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken. Therapieresistente agressie bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme, ernstige zwakzinnigheid of jeugdigen met een gedragsstoornis. Clozapine is voor de indicatie 1, 2, 3 en 4 in de Europese Unie geregistreerd, voor indicatie 5 in de VS. (invoegen tabel) Clozapine blijkt in (meestal gerandomiseerd) gecontroleerd onderzoek het meest effectieve antipsychoticum bij de genoemde indicaties. Alleen bij indicatie 10 zijn slechts case-series als bewijs beschikbaar. Het bijwerkingenprofiel maakt clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Patinten dienen vooraf voldoende te worden genformeerd over deze bijwerkingen. Overigens is de mortaliteit bij met clozapine behandelde patinten lager dan bij patinten die andere antipsychotica gebruiken. Indien patinten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn de informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen (wilsonbekwaamheid), is de toestemming van de wettelijk vertegenwoordiger nodig. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen (zie: toedieningsvormen). De indicatie tot behandeling met clozapine wordt in het geval van psychose bij de ziekte van Parkinson door een neuroloog en bij de andere indicaties door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine. Ic) Contra-indicaties Agranulocytose/granulocytopenie in voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie); Myeloproliferatieve aandoeningen; Verminderde beenmergfunctie; Ongecontroleerde epilepsie; Ernstige lever-, nier- of hartziekte (ASAT/ALAT 4x de bovengrens; klaring < 30 ml/min; myocarditis); Acute paralytische ileus; Psychose door alcohol/intoxicatie/medicatiein het acute stadium; Coma, circulatoire collaps, depressie CZS. Voorzichtigheid bij: Medicatie met een bekend vergrote kans op agranulocytose zo als carbamazepine, thyreostatica, metamizol, spironolacton; Prostaathypertrofie; Glaucoom; refluxklachten; Diabetes mellitus Obstipatie; Paralytische ileus in de voorgeschiedenis; Cardiomyopathie, hartfalen, angina pectoris, recent hartinfarct, ziekten met betrekking tot hartritmestoornissen (ventrikeltachycardie en ventrikelfibrilleren) en geleidingsstoornissen (verlengde QTc-tijd) Id) Interacties De metabolisering van clozapine loopt via het lever-enzymsysteem cytochroom P450, vooral CYP1A2. Andere enzymen zo als CYP2C19, CYP3A4 en CYP2D6 spelen meestal geen belangrijke klinische rol. Voor interacties zie ook de cytochroomtabel van Flockhart ( HYPERLINK "http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/" http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/). De clozapine-spiegel wordt verhoogd door onder andere: Een groot aantal SSRI's (met name fluvoxamine en in mindere mate sertraline en fluoxetine); Ciprofloxacine Risperidon; (beperkte mate) Cafene Ontstekingsreactie De clozapine-spiegel wordt verlaagd door onder andere: Enzyminductoren (Fenytoine en rifampicine verlagen de clozapinespiegel met 65-85%; verergering van psychose is gemeld; Carbamazepine, fenobarbital en omeprazol verlagen de clozapinespiegel met 20-60%; achteruitgang van het klinisch beeld is echter niet gemeld Roken. Ie) Voorafgaande aan instellen Psychiatrisch onderzoek (expliciet dwangsymptomen uitvragen omdat clozapine obsessief compulsieve klachten kan veroorzaken); omschrijving doelsymptomen van clozapinebehandeling Facultatief: heteroanamnese en PANSS of ander meetinstrument ter evaluatie van het effect; Somatische anamnese: voorgeschiedenis en (familie)anamnese m.b.t. epilepsie, beenmerg/bloedbeeld aandoeningen, lever-, nier- en hartziekten, glaucoom, prostaathypertrofie, diabetes mellitus, maag-/darmklachten, defecatiepatroon; Medicatie en intoxicaties (roken, koffie, drugs); Duizeligheid en sedatie bij vroegere medicatie; Algemeen lichamelijk onderzoek (RR liggend en staand, pols, temperatuur, lengte, taille en gewicht). Laboratoriumonderzoek: algemeen bloedbeeld incl. leuko-diff, lever- en nierfuncties, elektrolyten, nuchter glucose, nuchter cholesterol, hdl- cholesterol en triglyceriden; Wanneer door een benigne (etnische of familiaire) neutropenie (bijv. bij negrode mensen) bij start therapie het aantal leukocyten onder de 3,5x109 /l of het aantal neutrofiele granulocyten onder de 2,0x10 9 /l is kunnen, al dan niet in overleg met een hematoloog lagere grenswaarden worden vastgesteld (zie hoofdstuk hematologie van de toelichting)); Voor begin en geregeld erna (Summary of Product Characteristics tekst: bij elk consult) wordt de patint op de noodzaak van een extra bloedbeeldcontrole gewezen bij tekenen van agranulocytose (zie hieronder) Facultatief: EEG en ECG II) MEDICATIESCHEMA Clozapine wordt bij voorkeur een maal daags voor het slapengaan gegeven. Het moet bij start laag gedoseerd en langzaam opgehoogd worden vanwege bijwerkingen (m.n. hypotensie en sedatie). De tolerabiliteit van de titratie is individueel zeer verschillend. Vanwege de vaak optredende obstipatie onder clozapine wordt aanbevolen om naast de clozapine direct ook met bijv. macrogol/elektrolyten 1 maal daags 1 zakje te starten. Begindosering clozapine eerste dag 1 dd. 12 mg, gevolgd door 1 dd. 25 mg op de tweede dag. In zeer zeldzame gevallen (maar beslist bij bejaarde patinten of patinten met de ziekte van Parkinson, zie hieronder) kan een eerste dosis van 12,5 mg al tot ernstige sedatie en orthostase leiden. Het is daarom te overwegen om met 2 dd 6 mg te starten. Als dit goed verdragen wordt, kan de dosis worden verhoogd met 25-50 mg per dag (de snellere dosisverhoging vooral bij opgenomen patinten), waarbij de eerste 14 dagen niet meer dan 300 mg per dag mag worden gegeven. Hierna kan, zo nodig, de dosis verder verhoogd worden met stappen van 50-100 mg een- of tweemaal per week. Een langzamer titratieschema wordt aanbevolen bij (orthostatische) hypotensie, tachycardie, leeftijd > 60 jaar, epilepsie, renale klaring <30 ml/min of gebruik van metabolismeremmende geneesmiddelen. Meestal heeft het de voorkeur om de patint langzaam in te stellen omdat daarbij minder bijwerkingen optreden dan bij snelle titratie. Bijwerkingen vergroten immers de kans op uitval terwijl er voor clozapine meestal geen goed alternatief is. Als de clozapineinname meer dan twee dagen werd onderbroken, wordt eerst weer met een proefdosis van 12,5 mg gestart. Hiermee wordt getest hoeveel tolerantie verdwenen is. Daarna kan op geleide van de tolerantie weer vlot tot de oorspronkelijke dosis worden verhoogd. Bij patinten met de ziekte van Parkinson en oudere patinten dient men de dosering nog voorzichtiger op te bouwen: start met 6 mg of 12,5 mg voor het slapen. De dosis wordt maximaal twee keer per week met 12,5 mg verhoogd. De werkzame dosis bij patinten met de ziekte van Parkinson ligt meestal tussen 25 en 50 mg en wordt bij voorkeur gegeven als eenmalige dosis voor het slapen; Voorbeeld van opbouwschema bij klinische patint1e week2e weekDag 12 x 12,5 mgDag 8150 mgDag 250 mgDag 9150 mgDag 375 mgDag 10150 mgDag 4100 mgDag 11200 mgDag 5100 mgDag 12200 mgDag 6100 mgDag 13200 mgDag 7100 mgDag 14200 mgOpbouwschema bij ambulante patint1e week2e weekDag 12 x 12,5 mgDag 875 mgDag 225 mgDag 9100 mgDag 325 mgDag 10100 mgDag 450 mgDag 11100 mgDag 550 mgDag 12100 mgDag 650 mgDag 13100 mgDag 775 mgDag 14100 mg Bepaalde klassieke antipsychotica (m.n. fenothiazinen) geven eveneens een verhoogde kans op granulopenie. Het is van belang om te proberen een depot om te zetten in de orale vorm, zodat in geval van agranulocytose alle medicatie direct stopgezet kan worden. Als een depot echter nodig is om de patint zo stabiel te houden dat instelling op clozapine berhaupt mogelijk is, kan de afweging van risico en nut ten gunste van voortzetting van het depot uitvallen. Clozapinespiegels kunnen een 45-voudige variatie vertonen bij dezelfde dosis. Iedere patint op dezelfde dosis instellen is niet rationeel. Bekende voorspellers voor de spiegels zijn geslacht (vrouwen hebben hogere spiegels), roken (verlaagt spiegel) en leeftijd. Op basis van deze gegevens kan een eerste schatting worden gemaakt van de benodigde dosis voor een adequate spiegel. Overigens zijn er ook wel clozapine responders bij beduidend lagere clozapinespiegels dan 400ng/ml. Nomogrammen om de dosis te voorspellen afhankelijk van leeftijd, geslacht, gewicht en roken/niet roken zijn gepubliceerd (zie spiegelbepalingen). Richtdosering (eind instelling) voor spiegel van ong. 350 ng/ml bij een 40 jarige. RokerNiet-rokerMan (80kg)525 mg325 mgVrouw (70kg)435 mg265 mg III) CONTROLE CLOZAPINE BIJ INSTELLING Clozapine is een medicijn dat meer risicos dan andere medicijnen kent. Daarom worden verschillende controles aanbevolen, waarvan sommige zelfs verplicht zijn. Ondanks de bijzondere risicos van clozapine is de algehele mortaliteit bij behandeling met dit middel lager dan met andere eerste of tweede generatie antipsychotica. De instelling op clozapine is vaak ook bij ambulante patinten mogelijk mits de controles worden uitgevoerd en er voldoende gelegenheid is voor de patint tot overleg met zijn behandelaar. De behandelaar moet een mogelijkheid hebben om de patint onmiddellijk te kunnen bereiken (bijv. mobiel telefoonnummer) als de lab-uitslagen dit nodig maken. Het is aan te bevelen de huisarts en eventuele andere medische specialisten over de instelling op clozapine te informeren en de patint een document te geven dat bij verdenking op agranulocytose bij de huisartsenpost buiten kantoortijden ter informatie kan dienen (zie bijlage 1 en 2). IIIa) Leukocytencontroles Eerste 18 weken: wekelijks leukocyten- en granulocytenaantal (i.v.m. een kans van 0,68% op agranulocytose); Na 18 weken: vierwekelijks leukocyten- en granulocytenaantal. Over eventueel staken van deze controles zie hematologie in de toelichting Als de behandeling met clozapine in de eerste 18 weken om niet-hematologische reden wordt afgebroken wordt het leukocyten- en granulocytenaantal wekelijks gedurende vier weken of tot de eerste waarden van leukocyten >3,5x109/l en neutrofiele granulocyten >2,0x109/l gecontroleerd. Als na 18 weken de behandeling om niet-hematologische redenen gedurende meer dan 3 dagen, maar minder dan 4 weken is gestaakt, moet bij opnieuw instellen het leukocyten- en granulocytenaantal gedurende 6 weken weer wekelijks bepaald worden; Indien de behandeling meer dan 4 weken is gestaakt, moet opnieuw gedurende 18 weken wekelijkse controle plaatsvinden; Bij tekenen van infectie (koorts e"38oC of keelpijn of griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts e"38oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen. Bij ontstekingsreacties moet ook rekening worden gehouden met een risico op verhoogde clozapinespiegels/intoxicatie (zie onder Clozapinespiegelcontrole). Bij daling leuko's tussen 3,0 en 3,5x109/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0x109/l: controle twee maal per week tot de aantallen stabiliseren of toenemen. Bij daling leuko's beneden 3,0x109/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 109/l: overleg supervisor i.v.m. stopzetting clozapine en somatisch behandelbeleid (verdere controles bloedbeeld). Herhaling leukocyten- en granulocytencontrole zo snel mogelijk n ook aan het eind van de middag om een dagschommeling uit te sluiten. Als de controle weer normale waarden laat zien is stopzetting clozapine niet nodig. Het risico op infectie is pas enigszins verhoogd bij neutrofiele granulocyten beneden 1,0x109/l. Overleg met een internist/hematoloog voor het verdere behandelbeleid wordt aanbevolen. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5x109/l is het risico op infectie significant en zijn er bijna altijd klinische symptomen. Overweeg het geven van een hematopoetische groeifactor (G-CSF) bij neutrofiele granulocyten beneden 1,0x109/l. Patint niet opnieuw instellen op clozapine. Voor uitzonderingen zie hoofdstuk hematologie in de toelichting. IIIb) Andere aanbevolen controles Tijdens de instelling wordt de patint geregeld/wekelijks gevraagd naar eventueel optredende obstipatie (behandeling zie hieronder bij bijwerkingen). Het gewicht (BMI en/of buikomvang), de bloeddruk en de nuchter glucose worden na 1, 2, 3 en 6 maanden gecontroleerd en daarna jaarlijks. De nuchter glucose kan bij problemen in de praktische uitvoering worden vervangen door HbA1c in combinatie met niet-nuchtere glucosewaarde. Nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden worden na 3 maanden en dan jaarlijks gecontroleerd. Clozapine is geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. 62% van de gevallen treedt in de eerste vier weken van de behandeling op en 85% binnen twee maanden. Het klinisch beeld van myocarditis kan wisselen van asymptomatisch tot zeer ernstig met uiteindelijk de dood tot gevolg. De symptomen kunnen aanvankelijk lijken op goedaardige bijwerkingen die vaker tijdens de instelling van clozapine optreden, zo als griepachtige verschijnselen (onverklaarde koorts, vermoeidheid, lethargie), hypotensie of tachycardie. Laboratoriumonderzoek (hypereosinofilie, C-reactive protein (CRP), creatininekinase-mb (CK-MB), troponine) kan helpen differentiren. Als ook dyspneu, orthopneu, een verhoogde centraalveneuze druk, derde of vierde toon, pericardwrijven, souffle passend bij een mitralis- of tricuspidalisinsufficintie, perifeer oedeem en/of crepitaties over de longen worden waargenomen is met spoed verwijzing naar een cardioloog nodig. baselineinstelfase1 mnd2 mnd3 mnd6 mnd12 mnd / jaarlijksOp indicatiePsychiatrisch onderzoekA DwangsymptomenAAADoelsymptomenAAHeteroanamnese PANSS/BPRSAROMASomatische anamneseA AVoorgeschiedenisAEpilepsie/ Glaucoom/DMASpeekselvloed AA Mictie (enuresis)AAADefaecatieAA 1x/weekAInteracties: medicatie, tabak, koffie, drugsAA AFysische diagnostiekA AGewicht A A A A A A Lengte/BMI BuikomvangA A A AA ARR/polsAA A A A A TemperatuurX Laboratorium-onderzoekLeukocyten + differentiatieVV 1ste 18 wkn 1x/ wk, daarna 1x/mndV BSE, CRP, CK-MB A Lever- en nierfuncties, elektrolytenAA A Nuchtere glucose/(HbA1c) AA A  AAAA Nuchter-Chol, HDL-Chol, triglyceridenA AA A[(Nor-)clozapine]AECG/EEGAATabel: verplichte en aanbevolen controles bij clozapinegebruik (richtlijn) V=verplicht (samenvatting van de productkenmerken tekst clozapine); A= aanbevolen (richtlijn); Doelsymptomen: veelal het indicatiegebied (naast therapieresistente psychose, agressie, agitatie, verslaving) IIIc) Clozapinespiegelcontrole Clozapinespiegels kunnen bij dezelfde dosis een grote variatie vertonen. Het instellen op clozapine zonder spiegelbepalingen kan dus enerzijds grote risicos met zich meebrengen (overdosering) en anderzijds ook leiden tot inadequate behandeling (onderdosering). Spiegelbepalingen kunnen zes dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patinten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt. De bloedafname vindt plaats 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering; Clozapine heeft een relatief smalle therapeutische marge. Bijwerkingen zijn spiegelafhankelijk en nemen boven de 750 ng/ml en vooral boven de 1000 ng/ml snel toe. Voor patinten met therapieresistente schizofrenie ligt de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ongeveer bij 400 ng/ml. De kans op respons boven deze drempel is dubbel zo groot als bij spiegels onder de drempel. Als een patint een respons vertoont bij een lage spiegel, is er geen noodzaak deze te verhogen. Men dient bij een spiegel boven 400 ng/ml minimaal acht weken te nemen om het effect te beoordelen; In het geval van non-respons kunnen ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maximaal 700 ng/ml worden geprobeerd. Het slikken van een groot aantal tabletten per dag kan voor patinten onoverkomelijke problemen met zich meebrengen. Men kan dan weloverwogen gebruik maken van de interactie met fluvoxamine. Onder nauwlettende klinische en spiegelcontrole kan toevoeging van 25 mg tot 50 mg fluvoxamine een lage clozapinespiegel met een factor 3,5 doen stijgen. Ontstekingsreacties (bijv. bij infectie van de bovenste luchtwegen of urineweginfecties, maar ook decubitus of (postoperatieve) wondgenezing) kunnen de clozapinespiegel tot meer dan het dubbele doen stijgen. Sufheid, duizeligheid of andere intoxicatieverschijnselen kunnen hiervan het gevolg zijn. Tijdelijk staken van de clozapineinname of verlagen/halveren van de dosis, al dan niet op geleide van een clozapinespiegel, is dan nodig. Samenvatting indicatie spiegelbepalingen: Spiegelcontrole wordt aanbevolen gedurende de instelling: bijv. bij bereiken van de 100 mg dosis, bij onverwacht sterke bijwerkingen en na beindiging van de instelling op clozapine; in het vervolg 14 dagen na toevoegen/afbouw medicatie met bekend interactie-effect; starten/stoppen roken of overmatig coffenegebruik; verder directe spiegelbepaling bij ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen / toxiciteit (m.n. insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie); koorts als gevolg van een ontstekingsreactie; controle therapietrouw; (dreigende) psychotische decompensatie. IV) BIJWERKINGEN Agranulocytose: zie leukocytenbepalingen Convulsies: Bij eerste insult: spiegelbepaling, evt. verlagen dosis en consult neuroloog. Tijdens instellen proberen het minderen van benzodiazepines te vermijden. Bij tweede insult evt. valproaat toevoegen. Sedatie: Vooral bij start, daarom dosis langzaam verhogen, grootste dosering of een maal daagse dosering voor de nacht, eventueel dosis verlagen bij persisteren. Speekselvloed: Vooral bij start, maar vaak persisterend. Voor s nachts handdoek op hoofdkussen. Wanneer ook overdag en onaanvaardbaar: sliktraining/kauwgum, dosis verlagen of toevoegen anticholinergicum (CAVE delier), bijv. scopolamine pleister. Voor verdere mogelijkheden zie toelichting. Orthostatische hypotensie: Vooral bij start en snelle dosisverhoging, daarom dosis langzaam verhogen. Obstipatie: Cave ileus. Macrogol/elektrolyten, psylliumpreparaat, lactulose 15-30ml, magnesiumoxide 1-5g, evt. ook in combinatie. Macrogol/elektrolyten tot maximaal 3 dd 1 sachet heeft de voorkeur omdat het met 125 ml water kan worden ingenomen. Bij psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet moet minstens 2 l water worden gedronken. Dit kan voor sommige patinten lastig zijn en vereist goede instructie, omdat bij onvoldoende vocht door psylliumvezels de obstipatie toeneemt. Lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) heeft het nadeel dat het vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt. Tachycardie: Dosis verlagen (overweeg bij langdurige tachycardie >120/min metoprolol of bij tevens aanwezige orthostase propranolol). Gewichtstoename: Dieet voorschriften, evt. verwijzing ditist. Advies te bewegen. Hyperthermie/koorts: Met name in eerste drie weken temperatuursstijgingen tot boven 38C, meestal benigne. CAVE agranulocytose, myocarditis (of andere ontstekingsreactie in organen of orgaanvliezen) en maligne neuroleptica syndroom. Leukocytose: Vooral bij start, soms persisterend. Is goedaardig. Eosinofilie: Met name in tweede maand, bij ca. 5-50% van de patinten. Meestal voorbijgaand, zeldzaam voorafgaand aan complicaties (o.a. myocarditis, agranulocytose). Leverenzymstijging: Meestal voorbijgaand, geen standaardcontroles nodig, behalve bij pre-existente leveraandoeningen. Maagdarmklachten: evt. zuurremmers of antacida. Myocarditis/cardiomyopathie: Bij klachten als koorts, en griepachtige verschijnselen met dyspneu, pijn op de borst, hartfalen of aritmie in de eerste weken na start: CAVE myocarditis. Ter uitsluiting kunnen eosinofielen, C-reactive protein (CRP), creatininekinase-mb (CK-MB) en troponine worden bepaald en/of verwijzing naar de cardioloog worden overwogen. Bij ernstig beeld directe verwijzing naar cardioloog. Diabetes mellitus: Afvallen/dieet/orale antidiabetica/insuline. Na staken van clozapine kan de diabetes soms ook weer verdwijnen. Obsessief compulsieve symptomen: Spiegel in het therapeutisch bereik brengen, evt. clozapine staken. Anders gedragstherapie en/of SSRI-additie (let op interacties). Onttrekkingspsychose: Clozapine langzaam uitsluipen (olanzapine ter overbrugging bij plotseling staken). Hypercholesterolemie: Cholesterolverlagende middelen (statines). Hypertriglyceridemie: Fibraten. V) OVERDOSERING/INTOXICATIEVERSCHIJNSELEN Intoxicatieverschijnselen treden meestal bij te snelle dosisverhoging op of bij (onverwacht) hoge spiegels (meestal vanaf 1000 ng/ml). Extreme speekselvloed, gestoorde slikreflex; Dysartrie, ataxie, evenwichtsstoornissen; Sedatie, aandachtsstoornis; Tachycardie. Ernstige intoxicatieverschijnselen: Sedatie, lethargie; Hypotensie, coma, acute dood; Delier, hallucinaties, desorintatie, agitatie, verwardheid; Convulsies, tremor, fasciculaties, myoclonus, hypo-/areflexie; ECG afwijkingen (verlengde QTc-tijd), (sinus)tachycardie, myocarditis; Acuut leverfalen; Erosieve hemorragische gastritis. De behandeling van een intoxicatie bestaat uit supportieve maatregelen. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. Mogelijk kan flumazenil het coma tegengaan. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit. Addendum bij de richtlijn voor het gebruik van clozapine: bijwerkingentabel. !AgranulocytoseOpm: dosisonafhankelijke bijwerking Actie: zie leukocytencontroles!ConvulsiesOpm: clozapine verlaagt de convulsiedrempel. Actie: bij eerste insult: halvering van de dosis clozapine en spiegelbepaling. Tijdens instellen het minderen van benzodiazepines vermijden. Bij tweede insult: valproaat toevoegen, evt. consult neuroloogDiabetes mellitusOpm: Actie: als de nuchtere glucose en HbA1C bij herhaling te hoog is, verwijzen naar een somatisch arts voor verdere behandeling.Droge mondOpm: Actie: mondgel !ECG afwijkingenOpm: meestal klinisch niet relevant en voorbijgaand. Actie: verlengd QTc-interval beoordelen: bij QTc-interval langer dan 480msec contra-indicatie voor clozapine! Zo mogelijk beoordelen of andere medicatie QTc interval verlengt. laag calcium geeft ook een langer QT-interval: bij twijfel cito calcium+albumine bepalen en doorverwijzen naar f consult cardioloog.EosinofilieOpm: met name in tweede maand, bij ca. 5-50% van de patinten. meestal voorbijgaand, zeldzaam voorafgaand aan complicaties (o.a. myocarditis, agranulocytose).Extrapiramidale stoornissenOpm: is een gevolg van te snelle spiegelstijging. Actie: dosis aanpassen.Gewichts--toenameOpm: Actie: in een vroeg stadium, bij voorkeur preventief, doorverwijzen naar ditist! Beweging, voedingsadviezen.Hypercholeste-rolemieOpm: Actie: verwijzen naar een ditiste voor voedingsadviezen, voor verdere behandeling verwijzen naar somatisch (huis-) arts.!Hyperthermie/ koortsOpm: met name in eerste drie weken temperatuursstijgingen tot boven 38C, meestal benigne. Actie: Oorzaken als agranulocytose, myocarditis en MNS uitsluiten. Als de koorts gepaard gaat met een leukocytose, linksverschuiving en een verhoogde bezinking, dan is verder onderzoek nodig.HypertriglyceridemieOpm: Actie: verwijzen naar een ditiste voor voedingsadviezen, voor verdere behandeling verwijzen naar somatisch (huis-) arts.Incontinentie voor urineOpm: Actie: behandeling door bekkenbodemtraining (verwijzen fysiotherapie) of medicamenteus (verwijzen naar somatisch arts)LeukocytoseOpm: vooral bij start, soms persisterend. Is meestal goedaardig vooral als er geen linksverschuiving is.Actie:Leverenzym-stijgingOpm: meestal voorbijgaand, geen standaardcontroles nodig, behalve bij pre-existente leveraandoeningen. Hepatitis is zeldzaam, meestal asymptomatisch en voorbijgaand. Cholestase op basis van overgevoeligheid kan optreden: dosis verlagen. Bij stijging amylase: pancreasprikkeling, pancreatitis. MaagklachtenOpm: Actie: behandelen met pantoprazol 40 mg. Indien niet (voldoende) effectief dan amylase bepalen: pancreasprikkeling, pancreatitis. In ernstige gevallen clozapine stoppen.!Maligne neuroleptica syndroomOpm: zeldzaam. Is geen absolute contra-indicatie voor het (opnieuw) instellen op clozapine. Actie: differentieer met gesoleerde CPK-verhogingen of voorbijgaande hyperthermie. Misselijkheid, brakenOpm: Actie: behandelen met antacida, domperidon of ranitidine, zie verder ook bij maagklachten.!Myocarditis/ cardiomyopathieOpm: bij klachten als koorts, tachycardie en griepachtige verschijnselen met dyspneu, pijn op de borst, hartfalen in eerste weken na start: CAVE myocarditis.Actie: ter uitsluiting cito! eosinofielen, troponine + CK (Mb) en ASAT/ALAT bepalen, en/of verwijzing naar cardioloog overwegen. Bij ernstig beeld directe verwijzing naar cardioloog.MyoclonusOpm: kan een voorbode voor een insult zijn.Actie: Dosis verlagen en langzamer opbouwen. Evt. valproaatObsessief compulsieve symptomenOpm: Actie: spiegel in het therapeutisch bereik brengen, evt. clozapine staken. anders gedragstherapie en/of SSRI-additie (let op interacties).!ObstipatieOpm: cave ileus. Actie:minimaal twee liter vocht, voldoende beweging, consult ditist, vezelrijke voeding. Als laxantia: macrogol/elektrolyten 1-3 dd 1 sachet.f psylliumvezels 3,6g 1-2 dd 1 zakje (let op voldoende vochtinname)OnttrekkingspsychoseOpm:Actie: clozapine langzaam uitsluipen (of olanzapine ter overbrugging bij acuut staken).Orthostatische hypotensieOpm: vooral bij start en snelle dosisverhoging, daarom dosis langzaam verhogen. Actie: Let op vochtbalans, 2 liter vocht per dag, bij voorkeur ook als bouillon en dergelijke. Voorzicht bij opstaan uit zittende of liggende houding. !Pulmonaire trombo-embolieOpm:Actie: diagnostiek en behandeling van trombose SedatieOpm: vooral door comedicatie benzodiazepines! Actie: benzodiazepines liefst voor start clozapine afbouwen. Tijdens de instelling op clozapine benzodiazepines slechts zeer voorzichtig afbouwen bij handhaving van clozapinedosis. bij opbouw clozapinedosis: dosis langzaam verhogen, grootste (of algehele) dosering voor de nacht, eventueel dosis verlagen bij persisteren.SpeekselvloedOpm: vooral bij start, maar vaak persisterend. Actie:  XE "speekselvloed" voor s nachts handdoek op hoofdkussen. Wanneer ook overdag en onaanvaardbaar: sliktraining/kauwgum, dosis verlagen of toevoegen anticholinergicum (CAVE delier), bijv. scopolamine pleister. Voor verdere mogelijkheden zie toelichting.TachycardieOpm: Actie: dosis verlagen coffene en nicotine minderen (let op: clozapinespiegel) bij persisterende tachycardie (langer dan een week >120/min) consult somatisch arts overwegen. Dosis verlagen (evt. metoprolol of bij tevens aanwezige orthostase propranolol). Overweeg myocarditis.!UrineretentieOpm: Actie: direct katheteriseren. Eventueel eerst aanvullende diagnostiek door echoscopie, indien voorhanden. Sluit urineretentie als gevolg van obstipatie uit, anders: stoppen met clozapine!Veneuze trombo-embolieOpm: Actie: diagnostiek en behandeling van trombose  Clozapine - Toelichting bij een richtlijn P.F.J. Schulte, B. Bakker, J. Bogers, D. Cohen en D. van Dijk Correspondentie: Dr. P.F.J. Schulte, psychiater GGZ Noord-Holland-Noord Postbus 18 1850 BA Heiloo e-mail: r.schulte@ggz-nhn.nl Inleiding Onder de antipsychotica neemt clozapine een unieke plaats in,. Nadat het in Nederland al van de markt gehaald was vanwege een verhoogd agranulocytoserisico, werd het uiteindelijk toch weer toegelaten toen bleek dat dit medicijn voor sommige patinten een laatste redmiddel vormt. Ondanks deze bijzondere status zijn veel psychiaters huiverig clozapine in te zetten vanwege de bekende risico's en andere complicaties. Deze toelichting bespreekt de indicaties van clozapine, de risico's en bijwerkingen. Bijzondere nadruk wordt gelegd op informatie die bij de praktische uitvoering van een behandeling met clozapine van belang kan zijn. Essentile stappen zijn in de richtlijn vastgelegd. Veelal moet de behandelaar een afweging tussen de voordelen van clozapine (betere werking) en de nadelen (meer risico op complicaties) maken. De risicos kunnen worden verminderd door controles. Daarnaast is het belangrijk te beseffen dat de mortaliteit in de patintengroep die met clozapine wordt behandeld lager is dan in de populatie die eerste of tweede generatie antipsychotica krijgt voorgeschreven of die de clozapinebehandeling staakt,. Deze verlaagde mortaliteit wordt ten dele verklaard door een vermindering van sucides. Indicaties Clozapine heeft een plaats bij de behandeling van therapieresistente psychiatrische stoornissen: 1) Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen). 2) Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd 3) Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica bij patinten, ook bij twee tweede generatie antipsychotica (inclusief quetiapine). 4) Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald. 5) Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica. Behandeling van de tardieve bewegingsstoornis bij falen van alternatieven. 6) Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken. 7) Therapieresistente agressie en middelenmisbruik bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. 8) Recidiverend sucidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. 9) In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid. Clozapine is voor de indicatie 1, 3, 4 en 5 in Nederland geregistreerd, voor indicatie 8 in de VS. Bij een eerste psychose in het kader van schizofrenie werkt clozapine sneller dan chloorpromazine. Maar na een jaar zijn er slechts nog voordelen bij de werking op negatieve symptomen. Het bijwerkingenprofiel en de risicos maken clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Het wordt daarom alleen ingezet als andere behandelstrategien falen. Patinten dienen vooraf voldoende te worden genformeerd over de bijwerkingen en risicos. Zonder toestemming van de patint is behandeling met clozapine in het algemeen onethisch en wettelijk niet mogelijk. Indien patinten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn om de informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen, dient overleg plaats te vinden met iemand die de belangen van de patint kan en mag behartigen. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen. De indicatie tot behandeling met clozapine wordt door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine. 1) Therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis Clozapine is het enige antipsychoticum dat na non-respons bij andere antipsychotica duidelijk effectief is,. Clozapine geldt ook na de invoering van de tweede generatie antipsychotica als "gouden standaard" voor de behandeling van therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis,,,,,. Voor de start van clozapine is het nuttig om goed na te lopen of de vorige behandelingen met antipsychotica adequaat waren qua dosering en duur. Bij verdenking op non-compliance is ook een proefbehandeling met een depot-antipsychoticum aan te bevelen. In een onderzoek bij eerste psychose patinten bleek de kans op een respons na het falen van het eerste (tweede generatie) antipsychoticum bij behandeling met een tweede (tweede generatie) antipsychoticum aanzienlijk afgenomen (76% kans op respons bij eerste antipsychoticum, 23% bij tweede antipsychoticum). Pas bij instelling op clozapine (als derde antipsychoticum) werd weer een gunstige werking geobserveerd (77% responders). Deze bevindingen zijn door de onderzoekers in een grotere groep patinten gerepliceerd waarbij het eerste en tweede antipsychoticum elk maximaal drie maanden in drie opklimmende doseringen waren geprobeerd. Dit onderzoek onderstreept dat clozapine een plaats verdient voorin het stappenplan bij therapiefalen, uiterlijk na twee onsuccesvolle behandelingen. Daar er aanwijzingen zijn dat olanzapine (en het in Nederland niet geregistreerde amisulpiride) iets effectiever zijn dan andere tweede generatie antipsychotica zou olanzapine een plaats vr clozapine kunnen krijgen. Vier gerandomiseerde onderzoeken vergeleken olanzapine met clozapine bij volwassenen met therapieresistente schizofrenie. Drie van de vier vonden een numeriek voordeel voor clozapine bij de positieve en totale symptoomscores. De studies vertoonden methodologische tekortkomingen die het bewijs van superioriteit van clozapine belemmerden: lage dosis zonder spiegelbepaling van clozapine, kleine studiegroepen, inclusie van patinten zonder therapieresistentie en het ontbreken van een derde behandelgroep met een klassiek antipsychoticum (als test voor de assay sensitivity). Daarom wordt toch een voordeel van clozapine boven olanzapine bij therapieresistentie aangenomen, te meer om dat bij olanzapine een bewijs voor werkzaamheid bij therapieresistente schizofrenie ontbreekt. In de tweede fase van twee grote effectiviteitsonderzoeken bleek clozapine bij een therapieresistente populatie langer te worden voortgezet c.q. psychotische klachten meer te verbeteren dan tweede generatie antipsychotica,. In naturalistisch onderzoek gaan patinten met clozapine in vergelijking met andere antipsychotica het langste door en is het risico op heropname bij clozapine lager dan bij de meeste andere antipsychotica. Dit is des te opvallender omdat de patintengroep die op clozapine wordt ingesteld meestal juist bijzonder ernstig ziek is. Clozapine is tot nu toe het enige antipsychoticum waarvan in een gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat het bij patinten met schizofrenie en comorbide depressie beter werkt volgens een depressieschaal dan een ander antipsychoticum plus antidepressivum. Obsessieve-compulsieve symptomen kunnen onder behandeling met clozapine verbeteren, maar ook verslechteren of voor het eerst optreden. 2) Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten Bij kinderen en adolescenten werd clozapine eerst in open onderzoek bij therapieresistente schizofrenie toegepast. De resultaten waren in overeenstemming met die bij volwassenen. Blanz e.a. (1993) onderzochten 57 patinten in een leeftijd tussen 10 en 21 jaar (gemiddeld 16,8 jaar). Bij Remschmidt e.a. (1994) lag de gemiddelde leeftijd van 36 patinten bij 18,3 jaar. Een derde open onderzoek werd bij 11 kinderen met een leeftijd tussen de 11 en 13 jaar verricht. Kumra e.a. (1996) konden in een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 21 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 14 jaar aantonen dat clozapine in deze populatie met therapieresistente schizofrenie significant effectiever was bij zowel positieve als negatieve symptomen. Bij een vergelijking tussen clozapine en olanzapine bleek het eerste bij negatieve symptomen significant beter. Verder werd bij de clozapinegroep in tegenstelling tot de olanzapinegroep ook een duidelijke verbetering bij de totale en positieve symptoomscores geobserveerd, maar dit was niet significant, mogelijk vanwege te geringe patintenaantallen. Bij follow-up na 2 jaar waren de patinten die overgezet waren van olanzapine op clozapine alsnog op de positieve symptomen verbeterd. Een soortgelijk onderzoek vond wel superioriteit voor clozapine boven olanzapine zowel op respons als ook positieve en negatieve symptomen. In de voortzetting van dit onderzoek werden 10 van de 19 olanzapine non-responders toch nog responders op clozapine. In het algemeen blijken de gewichtstoename en metabole afwijkingen bij kinderen en adolescenten ernstiger dan bij volwassenen. 3) Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica Vanwege de bijzondere risicos van clozapine is het echter zinvol eerst andere tweede generatie antipsychotica te proberen voordat wordt besloten tot clozapine vanwege onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica. Quetiapine lijkt in dit geval gunstig, met name bij patinten die een klassiek antipsychoticum (c.q. perfenazine) niet verdroegen,. Clozapine is voor de genoemde indicatie geregistreerd en lijkt vanwege de gunstige ervaring bij patinten met de ziekte van Parkinson nog steeds een optie. 4) Psychotische stoornissen bij de ziekte van Parkinson Psychose is een frequente complicatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ook een delier kan voorkomen. Eerste generatie antipsychotica zijn gecontra-indiceerd vanwege de kans op verslechtering van de primaire ziekte. Met clozapine zijn twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies verricht die bij einddoseringen omstreeks 25-35 mg werkzaamheid zonder verslechtering van de bewegingsstoornis lieten zien. Met andere tweede generatie antipsychotica zijn, voor zover goed onderzocht, de resultaten teleurstellend,: geen werkzaamheid en/of verslechtering van het parkinsonisme. De behandeling van een delier bij de ziekte van Parkinson is niet gerandomiseerd onderzocht. Er is echter wel ervaring mee en de farmacologische overwegingen zijn dezelfde als bij de psychose. De behandeling van medicatiegenduceerde psychose bij de ziekte van Parkinson bestaat allereerst uit het verminderen van de dosering van sommige anti-Parkinsonmiddelen. Behandeling met een cholinesterase-remmer kan worden overwogen. Bij persisterende psychose ondanks medicatievermindering en/of verergering van de bewegingsstoornis waardoor medicatievermindering wordt verhinderd bestaat een indicatie voor antipsychotica. De behandelaar moet nu een afweging maken tussen enerzijds een (geregistreerde) behandeling met clozapine die bewezen effectief is en aantoonbaar zeer goede klinische resultaten geeft, maar ook gevaarlijke bijwerkingen (o.a. agranulocytose) kent; en anderzijds (off-label) behandeling met tweede generatie antipsychotica die niet evenveel gevaarlijke bijwerkingen kennen, maar minder goed werken. Bij dit dilemma lijkt het gerechtvaardigd om als eerste stap quetiapine in te zetten en als dit faalt vervolgens clozapine. Risperidon en olanzapine resteren als derde keus. Als met clozapine wordt behandeld zijn de verplichte leukocytencontroles noodzakelijk, omdat de kans op agranulocytose niet dosisafhankelijk is. In het geval de patint clozapine niet kan, wil of mag slikken (maaghevel), kan IM toediening worden overwogen. 5) Tardieve dyskinesie en tardieve dystonie Het staat vast dat clozapine een zeer lage, minimale kans op tardieve dyskinesie heeft, zelfs na jarenlang gebruik,. Clozapine heeft in dubbelblind gecontroleerd of cross-over onderzoek bij tardieve dyskinesie en in open label onderzoek bij tardieve dystonie een gunstig effect,. Dit kan reden zijn om clozapine in te zetten bij tardieve bewegingsstoornissen zowel om de bewegingsstoornis zelf te behandelen, alsook om zo weinig mogelijk te schaden indien een antipsychoticum noodzakelijk blijft om de psychiatrische stoornis te behandelen. 6) Schizoaffectieve en stemmingsstoornissen Clozapine blijkt in naturalistisch onderzoek als monotherapie of augmentatie van stemmingsstabilisatoren werkzaam bij een therapieresistente psychose, psychotische, niet-psychotische of dysfore manie alsook depressie in het kader van een bipolaire of schizoaffectieve stoornis,,,,,,,,,,,,,,,,. In een gerandomiseerd onderzoek bleek clozapine sneller antimanisch werkzaam te zijn can chloorpromazine. In een ander gerandomiseerd, open onderzoek bij patinten met een bipolaire I of schizoaffectieve stoornis, bipolair type, die minstens op lithium plus carbamazepine (en veelal ook antipsychotica) onvoldoende waren gestabiliseerd, bleek instelling op clozapine tegenover treatment as usual manische en psychotische klachten significant te verbeteren en was er een trend voor verbetering van depressieve symptomen. Er was geen verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen, mogelijk door een afname van het aantal psychofarmaca in de clozapinegroep. In Denemarken bleek bij een spiegelbeeldonderzoek van alle patinten met een bipolaire I stoornis die tussen 1996 en 2007 werden ingesteld op clozapine na start van clozapine een significante afname van opnames, opnamedagen, aantal psychofarmaca, aantal patinten met ziekenhuiscontacten vanwege intentionele zelfbeschadiging en overdosis, terwijl somatische medicatie niet toenam. De verbetering blijkt in de bipolaire en schizoaffectieve groep zelfs significant groter te zijn dan in de groep met schizofrenie,. Er zijn ook aanwijzingen dat de clozapinedosis bij patinten met bipolaire stoornis lager is dan bij patinten met schizofrenie,. De polariteit van de stemmingsontregeling is hierbij van belang: manische en gemengd-psychotische toestandsbeelden hadden een kans op verbetering van 71% t.o.v. 52 % bij een depressie. Al dan niet in combinatie met stemmingsstabilisatoren schijnt clozapine ook een stemmingsstabiliserend, profylactisch effect te hebben, zelfs bij rapid cycling,,,,,. Ook over de werking bij een therapieresistente psychotische depressieve stoornis zijn er gunstige berichten,,. Daar bij de meeste tweede generatie antipsychotica is aangetoond dat zij werkzaam zijn bij de behandeling en preventie van manie (en sommige ook depressie) in het kader van een bipolaire I stoornis is het aan te bevelen deze eerst te proberen voor dat clozapine bij therapieresistente bipolaire stoornis wordt ingezet. 7). Therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis In niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd veelvuldig een antiagressief effect van clozapine gevonden,,. De antisucidale en antiagressieve effecten lijken onafhankelijk van de verbetering van positieve, negatieve, depressieve of algemene psychopathologische symptomen op te treden. Uit gecontroleerd onderzoek komen aanwijzingen dat clozapine het aantal arrestaties vanwege delinquent gedrag vermindert . Dit past bij de bevinding uit een ander onderzoek bij forensische, overwegend psychotische patinten: bij de groep op clozapine werd het voorwaardelijk ontslag significant minder vaak ingetrokken dan bij de groep op haloperidol. Twee gerandomiseerde onderzoeken tonen een superieure werking van clozapine boven haloperidol en tweede generatie antipsychotica op (fysieke) agressie en vijandigheid bij patinten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis,,. De eerste onderzoekspopulatie betrof patinten met matige therapieresistentie en was niet speciaal geselecteerd voor agressie, de tweede includeerde juist patinten zonder therapieresistentie maar mt agressie. In principe is met het genoemde onderzoek de evidentie voor de indicatie voor therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis minstens even goed als die voor recidiverend sucidaal gedrag bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, waarvoor clozapine in de VS is geregistreerd. 8) Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis Clozapine heeft een gunstig effect bij patinten met de dubbele diagnose van schizofrenie en alcohol- of drugsmisbruik/afhankelijkheid , ,,,. In niet gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd gevonden dat patinten die clozapine vanwege therapieresistentie van de psychose of vanwege ernstige extrapiramidale bijwerkingen hadden gekregen vaker in remissie kwamen voor hun middelenmisbruik/afhankelijkheid dan patinten die andere antipsychotica gebruikten. De patinten kregen ook minder vaak een terugval van hun middelenmisbruik en werden minder vaak opgenomen. In het Nederlandse GROUP onderzoek blijkt clozapine bij patinten met een niet-affectieve psychose en cannabisafhankelijkheid met minder craving geassocieerd dan gebruik van olanzapine of risperidon. Ondanks het ontbreken van een positief gerandomiseerd onderzoek lijkt een proefbehandeling met clozapine bij falen van andere behandelingen bij patinten met schizofrenie/schizoaffectieve stoornis en alcohol-of drugsmisbruik/afhankelijkheid gerechtvaardigd gezien de ernst van de gevolgen door de co-morbiditeit. Naturalistisch onderzoek en een RCT vinden dat clozapinebehandeling geassocieerd is met significant minder rookgedrag in vergelijking met andere antipsychotica ,,,,. In het bovengenoemde GROUP onderzoek worden bij clozapinegebruikers 19,09% minder rokers gevonden dan bij gebruikers van olanzapine of risperidon (95%BI 0,46-37,72) . Een tweede gerandomiseerde, kortdurende studie vindt in een post hoc analyse echter geen positief effect. 9) Recidiverend sucidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis Clozapine vermindert in epidemiologisch en ander niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek het suciderisico,,,,,,,, . Sommige onderzoeken vinden een reductie van 80%. In een gerandomiseerde vergelijking van clozapine met olanzapine bij patinten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en hoog suciderisico werd een duidelijk voordeel van clozapine boven olanzapine gevonden t.a.v. van verschillende parameters van sucidaliteit. De meeste patinten hadden overigens geen therapieresistente psychose. In de VS is clozapine voor deze indicatie geregistreerd. 10) Therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme, ernstige zwakzinnigheid of jeugdigen met een gedragsstoornis Clozapine wordt soms als laatste redmiddel ingezet bij therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme, ernstige zwakzinnigheid of jeugdigen met gedragsstoornis. Het onderzoek hiernaar betreft echter geen gerandomiseerde studies maar slechts casusbeschrijvingen. Het is interessant dat clozapine ook werkzaam leek bij agressieve of automutilerende patinten die niet psychotisch waren,,,,,,. Voor een overzicht zie Schulte & ClozapinePus CollaborationGroup (2007),. Het spreekt van zelf gezien de bijzondere risicos van clozapine dat andere behandelmogelijkheden uitgeput zijn voordat clozapine ingezet wordt en dat het klinische beeld zo ernstig is dat dit de risicos van een proefbehandeling met clozapine rechtvaardigt. Bij de indicatiestelling moet een afweging worden gemaakt tussen : 1) het kleine, maar niet afwezige gevaar voor het leven van patint veroorzaakt door de clozapine, 2) het gevaar voor het leven dan wel extreem lijden van patint (of zijn omgeving) zonder clozapinebehandeling, en 3) het matige niveau van bewijs voor de werkzaamheid van clozapine bij de genoemde indicaties. 11) Bijzondere patintenpopulaties Dev & Krupp (1995) beschrijven 102 zwangerschappen onder clozapinegebruik met acht non-electieve en 13 electieve abortussen. 59 bevallingen resulteerden in 61 baby's, waarvan 51 gezond, vijf met misvormingen en vijf met gezondheidsproblemen in de neonatale fase. Sommige moeders hadden buiten clozapine ook nog andere farmaca gebruikt die mogelijk tot de misvormingen geleid kunnen hebben. Over 22 zwangerschappen was geen informatie beschikbaar. Vier baby's kregen borstvoeding terwijl de moeder clozapine gebruikte. Een baby ontwikkelde hierbij een reversibele agranulocytose en een andere baby werd extreem slaperig. Bij bejaarden met therapieresistente primaire psychotische aandoeningen is clozapine effectief gebleken,. Er zijn aanwijzingen dat de respons onder de 55 tot 65 jarigen groter is dan onder 65-plussers. Als de dosis extra langzaam opgehoogd wordt, is de tolerantie redelijk. Mogelijk is de kans op bloedbeeldafwijkingen bij deze leeftijdsgroep groter dan bij jongeren. Er zijn negen casussen van schizofrenie met psychogene polydipsie en hyponatrimie gepubliceerd, bij wie clozapine een gunstige werking op de polydipsie en de lichamelijke gevolgen daarvan had,. Contra-indicaties Patinten die eerder op clozapine met een ernstige granulocytopenie of agranulocytose hebben gereageerd, aan een beenmergaandoening lijden of met medicatie behandeld worden die de beenmergfunctie onderdrukt mogen niet (opnieuw) met clozapine worden behandeld. Voor de specifieke afweging bij gelijktijdige behandeling met cytostatica zie hoofdstuk Hematologie. Er is een relatieve contra-indicatie voor patinten die de eerder genoemde bloedbeeldafwijkingen bij andere medicijnen vertoond hebben. Een zeer nauwkeurige controle van de leukocyten (bijv. 2 keer per week) is vereist als men na afweging toch tot behandeling met clozapine besluit. Ook bij patinten met in het verleden een leukopenie bij clozapine, maar leukocytenwaarden nooit lager dan 2,0 x 109/l, kan opnieuw instellen op clozapine onder strenge controle worden overwogen (zie onder: granulocytopenie en agranulocytose). In geen geval mogen patinten met een alcohol- of toxische psychose, geneesmiddelenintoxicatie of comateuze toestand met clozapine worden behandeld. Hetzelfde geldt voor circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak. Ernstige lever-, nier- of hartziekte of een paralytische ileus zijn contra-indicaties. Toedieningsvormen In Nederland zijn tabletten van 25, 50, 100 en 200 mg beschikbaar. Smelttableten van clozapine worden in de VS door Azurpharma ( HYPERLINK "http://www.azurpharma.com/" \o "http://www.azurpharma.com/" www.azurpharma.com) geproduceerd onder de naam Fazaclo. Helaas is Novartis wereldwijd met de productie van ampullen 2 ml met 25 mg clozapine/ml gestopt. In Nederland worden deze (en ampullen 125 mg = 5 ml) nu gemaakt door ZiekenhuisApotheek en Laboratorium Venray (ZALV). De clozapineampullen zijn (in het donker bewaard en op kamertemperatuur) twee jaar houdbaar. Ook in Syri is een bedrijf dat de ampullen produceert ( HYPERLINK "http://www.elsaad.com" www.elsaad.com). Clozapine kan intramusculair worden toegediend, waarbij de helft van de oraal gewenste dosis aangehouden kan worden. Injectie kan een uitkomst zijn als de patint op clozapine is aangewezen, maar niet kan of wil slikken,,. Boven de vier ml kan de hoeveelheid injectievloeistof beter over twee injectieplaatsen worden verdeeld. Een clozapinedrank kan worden bereid, maar smaakt slecht. Clozapine-tabletten kunnen ook worden fijngemaakt en met vla vermengd. In water vallen de tabletten binnen enkele minuten uit elkaar. De tabletten lossen echter niet op, het blijft een suspensie. De orale inname moet (na omroeren) vlot gebeuren, aangezien niet bekend is hoe lang de verkregen suspensie stabiel is. De weigerende of therapieontrouwe patint Soms bestaat er enerzijds een (zeer) sterke indicatie voor clozapine waarbij anderzijds door patintgebonden kenmerken, de medicamenteuze behandeling niet van de grond komt. Wat indicatie betreft valt te denken aan patinten met therapieresistente schizofrenie recidiverende fysiek agressief gedrag tegen mensen die om die reden continu op een gesloten afdeling moeten verblijven zonder uitzicht op verbetering Patintgebonden kenmerken van weigering of therapie-ontrouw zijn: patint weigert de aangeboden clozapine in te nemen patint doet alsof hij de pillen inneemt, maar hij slikt ze niet door of braakt ze uit het besef dat clozapine een nuttig medicijn zou kunnen zijn, dat de moeite van het proberen waard is, ontbreekt. Welke opties staan de behandlend arts op dat moment ter beschikking? Verleiden middels beloning. Gemalen op vla (GOV). Dwangbehandeling. Ad 1. Men kan proberen om de patint te verleiden tot inname van de clozapine door een door de patint sterk gewaardeerde beloning te beloven en, na inname, uiteraard ook te verstrekken. Ad 2. GOV. De optie gemalen op vla bestaat uit het mengen van de gemalen reguliere dosis clozapine door vla, yoghurt of appelmoes. Inname vindt dagelijks plaats onder toezicht. De reden hiervan is dat op deze manier therapie-ontrouw nagenoeg onmogelijk wordt mits patint de vla/yoghurt volledig opeet. Bij patinten, die verdacht worden de medicatie uit te braken, kan het nodig zijn om hen voor 45 minuten onder oog in oog begeleiding te houden. Na deze tijd kan de clozapine meestal niet meer worden uitgebraakt. Tijdens de 45 minuten kan de verpleegkundige een voor de patint aangename activiteit met hem ondernemen, waardoor de medicijninname wellicht aantrekkelijker wordt. Dat laatste kan men bewerkstelligen door patint gezelschap te houden en een gesprek te voeren, huishoudelijke klusjes te doen, zelfverzorging etc., Onder GOV wordt gemakshalve ook verstaan de inname van clozapine in vloeibare vorm. Hier kleeft echter een belangrijk nadeel aan: de smaak is dermate onaangenaam dat dit niet een aantrekkelijke optie is. Ad 3. Dwangbehandeling is mogelijk doordat er een injecteerbare vorm van clozapine bestaat. Een belangrijk nadeel is dat de injectie dagelijks moet worden toegediend. Injecteerbare clozapine met vertraagde afgifte van enkele dagen of weken bestaat niet en valt in de toekomst ook niet te verwachten. Een tweede nadeel is dat injectie pijnlijk is. (zie ook hoofdstuk toedieningsvormen). Voor de ultieme keuze gesteld, met de dokter in de ene hand de injectiespuit en in de andere hand de tablet, kiest de patint vaak alsnog voor orale inname van de clozapine. Anderen kiezen pas na de eerste injectie alsnog voor orale inname: de pijn van de injectie zelf doet in dat geval patinten alsnog van mening veranderen. Een derde mogelijkheid is dat pas na het optreden van het antipsychotische effect na dagenlange injecties de patint besluit om tot orale inname van clozapine over te gaan bijv. door verbetering van waanideen, angst of ziekte-inzicht. Soms is voortzetting van de injecties echter onmogelijk door het optreden van infiltraten op de injectieplaats. Niet zelden worden patinten na een succesvolle dwangbehandeling met clozapine voor het eerst therapietrouw. Helaas is dat niet bij iedereen het geval of wil de patint op een later tijdstip weer met de clozapine stoppen. Men kan therapie-ontrouw op verschillende manieren herkennen: - de clozapinespiegel is 12 uur na afgesproken inname- niet aantoonbaar in het serum: de plasma spiegel ligt onder de detectiegrens - de clozapinespiegels 12 uur na inname vertonen sterke wisselingen bij gelijke dosering - de spiegels zijn niet proportioneel aan de dosis: m.n. hoge spiegel bij lage (start-)dosis wijst op eenmalige inname vlak voor bloedafname in een poging om de therapieontrouw te maskeren. - ook ongewone sufheid bij spiegelcontrole wijst op plotselinge inname van een hogere dosis dan anders - ongewone verhouding tussen de spiegels van clozapine- en norclozapine (=desmethylclozapine; een metaboliet van clozapine). Bij een normale niet rokende gebruiker zou de ratio clozapine/norclozapine rond de 1,33:1 moeten zitten (met een variatie hierin van 2:1 t/m 1:1). Wanneer de ratio clozapine versus norclozapine hoger is dan 3 is de waarde niet betrouwbaar (verkeerde afnametijdstip, verkeerde inname door de patint/maskeren non-compliance) of is er sprake van remming CYP1A2 (bijv door ciprofloxacine, fluvoxamine of koorts/infecties) of remming van de N-demethylering. Wanneer de ratio < 0,5 (norclozaine is meer dan twee keer hoger dan clozapine) duidt dit ook op slechte compliance in de afgelopen dagen . Als er nog steeds sprake is van dwangbehandeling kan het vooruitzicht van intramusculaire toediening en zo nodig daadwerkelijk een - veelal nmalige - intramusculaire toediening voortzetting van de orale behandeling met clozapine mogelijk maken. NB: steeds zal eerst moeten worden getoetst op de noodzakelijke criteria voor dwangbehandeling en zal de behandeling vervolgens als dwang moeten worden gemeld. Plasmaspiegel en duur van een adequate behandeling Metabolisering en het belang van spiegelcontrole bij clozapine Spiegelbepalingen kunnen vanaf drie tot vijf dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patinten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt. Bij het staken of toevoegen van co-medicatie die de clozapinespiegel benvloedt wordt deze na 14 dagen bepaald. Behalve bij een acute intoxicatie wordt als tijd voor de bloedafname steeds 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering aangehouden. De patint wordt genstrueerd de ochtendinname zo lang uit te stellen. Nomogrammen om de dosis te voorspellen afhankelijk van leeftijd, geslacht, gewicht en roken/niet roken zijn gepubliceerd :  .Het nut van spiegelmetingen van clozapine is wel eens betwijfeld. Een systematische review met meta-analyse heeft echter aangetoond, dat het absolute risicoverschil op non-respons bij een behandeling van therapieresistentie schizofrenie of schizoaffectieve stoornis 43% is afhankelijk van een plasmaspiegel boven of onder de drempel 350 tot 400 (g/l,. Er zijn enige aanwijzingen dat de kans op respons bij een spiegel boven 600 (g/l, 700(g/l of 838(g/l weer afneemt,,. Mogelijk zijn er patinten die hogere dan de genoemde spiegels nodig hebben. Het is daarom aan te bevelen een clozapineplasmaspiegel boven 350 tot 400 (g/l na te streven als niet tijdens de opbouwfase een respons bij een lagere spiegel optreedt. Een spiegel boven de genoemde drempel biedt de grootste kans op een respons. In het geval van eenmaal daagse clozapine-inname voor de nacht moet de drempel met 23 % worden verhoogd . Bij serumspiegelbepalingen moet ermee rekening worden gehouden, dat de plasmaspiegel 7-10 % hoger zou zijn,. Het is van belang te beseffen dat een kwart tot een derde van de patinten ook beneden de genoemde drempel al responder wordt. Zij hebben geen hogere spiegel nodig en instelling op een spiegel boven de drempel zou alleen onnodige belasting door bijwerkingen betekenen. Norclozapine speelt voor het effect bij therapieresistentie waarschijnlijk geen rol. Het is geen antipsychoticum in zich zelf. Er zijn echter aanwijzingen dat hoe meer norclozapine ten opzichte van clozapine in het bloed is, des te beter het effect op de cognitie,. Mogelijk hangt dit samen met een agonistisch effect van norclozapine op de M1-receptor. Clozapine is juist een antagonist bij deze receptor. Bij extreem lage norclozapinespiegel gecombineerd met een adequate clozapinespiegel moet aan non-compliance worden gedacht. Spiegelbepalingen van clozapine hebben echter ook nog een ander nut: clozapine kent talrijke bijwerkingen (zoals anticholinerge effecten of epileptische insulten) die dosis- en spiegelafhankelijk zijn,,. Serum clozapinespiegels boven 750 (g/l verhogen de kans op epileptische insulten met een factor vijf. Meting van de spiegel kan helpen voorkomen dat de patint hoger ingesteld wordt dan noodzakelijk. De dosis levert hierbij echter weinig houvast. Van clozapine is bekend, dat bij een zelfde dosis de plasmaspiegel interindividueel met een factor 45 kan verschillen. Daarbij vergeleken is de intra-individuele variabiliteit met 20 % echter klein . Een relatie tussen geslacht, tijd en spiegel is er ook gevonden: in de vierde en zesde week van de clozapinebehandeling bereiken vrouwen een hogere spiegel-dosis-quotint dan mannen. In beide seksen stijgt de spiegel ook licht tussen week vier en zes; daarna neemt het quotint bij mannen toe en bij vrouwen af. Op basis van verschillende factoren (geslacht, gewicht, roker/niet-roker) kan een voorspelling worden gedaan bij welke dosis de drempel van 350 tot 400 (g/l zal worden bereikt (zie ook tabel in de richtlijn onder II) MEDICATIESCHEMA). Veel bijwerkingen van clozapine zijn dosis- en spiegelafhankelijk. Als bovengrens waarboven meer kans op bijwerkingen wordt vaak 1000 (g/l gehanteerd, maar deze grens is niet goed onderzocht,. Het optreden van bijwerkingn hangt echter ook sterk af van het tempo van de spiegelstijging. Er zijn aanwijzingen uit casustiek dat een dosisreductie van clozapine met behoud van werking en verlaging van de bijwerkingenlast bij sommige patinten bereikt kan worden, als het gecombineerd wordt met een tweede antipsychoticum,,, . CYP1A2 is het belangrijkste enzym voor afbraak van clozapine,. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAKs) in sigarettenrook induceren CYP1A2. Rokers hebben daarom lagere clozapinespiegels. Bij een patint die als roker op clozapine is ingesteld is goede monitoring van zijn toestand en de clozapinespiegel vereist, omdat deze zal stijgen (zie boven). Zo bedroeg in een serie van 14 patinten de gemiddelde spiegelstijging na stoppen met roken 46%, de inter-individuele spreiding varieerde van -9,8% tot +244,4%. Het is dus kennelijk niet goed mogelijk de grootte van het effect van het stoppen met roken op de clozapinespiegel voor een individu met zekerheid te voorspellen. Daarom is monitoring (door de patint zelf en/of door zijn omgeving) op klachten veroorzaakt door clozpainespiegelstijging (zo als sedatie of duizeligheid) aan te bevelen. Als vuistregel wordt bij stoppen met roken en inname van CYP 1A2 substraten met een nauwe therapeutische marge aanbevolen om na het plotselinge staken van roken gedurende de eerste vier dagen dagelijks de dosis met 10% te verlagen. Er zijn aanwijzingen dat omeprazol bij slow metabolizers CYP1A2 induceert wat de clozapniespiegel zou kunnen verlagen,. CYP 1A2 wordt o.a. genduceerd door een aantal koolsoorten, broccoli, brussels lof en geroosterde voeding (barbecue!). In hoeverre deze interacties klinisch relevant zijn, is niet onderzocht. CYP2C19 poor metabolisers (*2/*2 genotype) hebben een 2,3 keer hogere spiegel dan extensieve metabolisers. CYP3A speelt normaal geen rol bij de afbraak van clozapine, maar deze pathway wordt belangrijk als CYP 1A2 geremd wordt door bijv. fluvoxamine (zie hieronder). Alleen CYP3A5 en3A7 spelen ook dan geen rol. Verder is de spiegel 1,6 keer verhoogd bij dragers van het ABCB1 gen, dat voor het P-glykoprotene codeert. CYP2B6, 2C9 en 2D6 hebben geen invloed op de clozapinespiegel. Ontstekingsreacties (bijv. bij infectie van de bovenste luchtwegen of urineweginfecties, maar ook decubitus of wondgenezing) kunnen tot plotselinge, toxische clozapinespiegels, soms met delier leiden,,. Ontstekingsmediatoren, m.n. interleukine 1 en 6 en TNF-alfa remmen namelijk CYP 1A2. (Bovendien zal een bedlegerige of in een ziekenhuis opgenomen patint minder of niet meer roken waardoor eveneens clozapinespiegelstijging kan optreden). Er zijn aanwijzingen dat cytokinen de CYP 1A2 en CYP3A4 kunnen remmen,,,. Een verhoogd CRP is geassocieerd met zeer hoge clozapinespiegels. De patint of zijn omgeving moeten daarom bij infecties letten op sedatie of andere tekenen van een spiegelstijging. In dat geval is tijdelijke dosisreductie, bijv. met de helft, al dan niet onder spiegelcontrole, nodig. Ook orale anticonceptiva kunnen de spiegel van clozapine verhogen, vermoedelijk vooral via remming van CYP 1A2. Daarnaast remmen orale anticonceptiva CYP 3A4 en 2C19, wat mogelijk aan de spiegelverhoging bijdraagt. Bij staken van orale anticonceptiva is te verwachten dat de clozapinespiegel zakt. Bij de grote interindividuele spreiding spelen o.a. geslacht, leeftijd en ras een rol. Via effect op de cytochroom-P-450 oxidasen (1A2, 3A4 en volgens sommige auteurs 2D6) wordt de spiegel verder benvloed,. Carbamazepine, fenytone, roken, rifampicine, aminoglutethimide, barbituraten, sint-janskruid (hypericum) en ritonavir kunnen deze verlagen. Coffene (koffie, cola, energy drinks), cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine, sommige SSRI's , nefazodon en gasvormige anesthetica kunnen de plasmaspiegel verhogen,. Overigens zijn er twijfels of erythromycine werkelijk de clozapinespiegel kan verlagen. Onderzoek wijst erop dat pas een dosis boven 400mg/dag coffene de spiegel benvloedt. Maar er zijn ook casusberichten dat al een lagere dosis van 150 tot 200mg/dag een klinisch significante verhoging (bijv. verdubbeling) van de clozapinespiegel kan veroorzaken,. Wat de SSRIs betreft liet ander dan het bovengenoemde onderzoek bij citalopram, paroxetine en fluoxetine geen significante spiegelverhoging van clozapine zien ,,,,,. Op basis van case-reports waarschuwt de Amerikaanse SMPC-tekst toch voor interactie tussen clozapine en citalopram. Fluvoxamine heeft zeker een sterk inhiberend effect op de clozapineklaring via remming van de CYP 1A2. De clozapinespiegel wordt al bij een dagdosis van 50 mg fluvoxamine gemiddeld 2 tot 3 keer hoger, maximaal zelfs 5 keer. De combinatie van clozapine met fluvoxamine is veilig bij controle van de clozapinespiegel en wordt soms succesvol ingezet om bij een te lage spiegel ondanks hoge dosis toch een werkzame spiegel te bereiken,,. Als een patint weigert om het nodige aantal tabletten in te nemen om een therapeutische spiegel te bereiken, kan de additie van fluvoxamine een uitkomst zijn. Farmacologisch blijft echter de monotherapie met clozapine de eerste keuze omdat dit beter te sturen is. Bij een zelfde spiegel zijn de bijwerkingen van clozapine even sterk ongeacht of de spiegel door weinig clozapine tabletten mt fluvoxamine bereikt is, of door veel clozapine tabletten zonder fluvoxamine. Het is zinvol in eerste instantie slechts 25 of 50 mg fluvoxamine toe te voegen en onder clozapinespiegel controle de fluvoxamine dosis in stappen van 25 mg op te hogen. Al na een week additie van 50 mg fluvoxamine is de clozapinespiegel verhoogd, stijgt echter nog in de tweede week verder. Verhoging van de fluvoxamine naar 100 mg, doet de clozapinespiegel opnieuw met ca. de helft toenemen. Daar het verband tussen clozapinedosis en spiegel bij monotherapie lineair is, is het mogelijk vanuit de dalspiegel in de steady-state (bijv. na vier dagen op een vaste dosis) de nodige dosis voor een gewenste spiegel te berekenen. Wil men bijv. een twee keer hogere spiegel bereiken, zal de dosis verdubbeld moeten worden. Dit kan tijdens de instelling op clozapine nuttig zijn om te hoge spiegels te vermijden en toch snel de drempel te bereiken. Duur van een adequate proefbehandeling Een systematische review komt tot de conclusie dat bij een vaste dosis na vier maanden de kans op respons zeer klein geworden is. Nog beter is het voor een adequate clozapinespiegel te zorgen. Er zijn sterke aanwijzingen dat het definitieve therapeutische effect op een bepaalde spiegel binnen acht weken gevalueerd kan worden. Een latere respons zonder spiegelverhoging- is onwaarschijnlijk. Strategien als clozapine onvoldoende helpt De medicamenteuze stappen tot en met een eerste behandeling met clozapine zijn te beschouwen als basale stappen in een zorgprogramma voor psychotische stoornissen. Er is een kans dat geen van deze stappen voldoende effectief is. Een groep patinten die langdurig zorg nodig heeft, ondervindt waarschijnlijk duurzaam last van psychotische symptomen en is niet in remissie. Voor de basale stappen bestaat duidelijk wetenschappelijke evidentie. Dat geldt minder voor de stappen n clozapine, inclusief dosisverhoging van clozapine tot in een hoger bloedspiegelgebied, waarover incidenteel gerapporteerd is. Er is een flinke groep trials gepubliceerd over allerhande stoffen en combinaties om schizofrenie te behandelen. De trials zijn vaak klein en regelmatig zijn er conflicterende bevindingen. In deze richtlijn beperken we ons vooral tot gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses, tenzij deze niet gepubliceerd zijn en andere resultaten wel relevant zijn. We vermelden bovendien niet alle onderzochte stoffen, omdat de meeste zeer beperkt zijn onderzocht en de bevindingen niet tot een rationele toepassing in de praktijk leiden. In diverse studies werden farmaca onderzocht als additie bij clozapine, een logische stap als clozapine als monotherapie onvoldoende werkt. Daarnaast zijn bepaalde farmaca onderzocht als monotherapie voor psychotische stoornissen of als additie bij andere antipsychotica dan clozapine. Wel noemen we hier ook Electro-Convulsie Therapie (ECT), als een werkzame optie. Alles overziend zijn de volgende strategien te overwegen bij clozapineresistentie of wanneer clozapine gecontrandiceerd is. -Combinaties van antipsychotica: 4 meta-analyses zijn gepubliceerd, veelal, maar niet alleen, over studies van combinaties met clozapine,,,. De resultaten zijn statistisch significant gunstig voor de combinaties versus monotherapie, maar de verschillen zijn klein en voor de kliniek beperkt relevant. De studies zijn zeer heterogeen en met een grote kans op publicatie bias. Het voordeel voor de combinatie verdwijnt als studies uit China of studies die clozapine onderzoeken worden uitgesloten. Er is daarom voor patinten buiten China en patinten die geen clozapine gebruiken geen bewijs dat de combinatie van twee antipsychotica beter zou werken dan een monotherapie. Er zijn aanwijzingen dat langere trials gunstiger resultaten laten zien, evenals trials waarbij de totale dosisequivalentie bij additie niet steeg. Een algemeen advies is bij combinaties farmacologisch van elkaar verschillende stoffen te kiezen. -Stemmingsstabilisatoren: Lithium is als monotherapie niet effectief bij de behandeling van psychotische stoornissen. Lithium is effectief als additivum als er sprake is van een stemmingscomponent in het psychiatrisch beeld (schizoaffectief),,. Topiramaat bleek in een meta-analyse gunstig voor positieve symptomen en ook in ruimere zin (PANSS totaal score) als additivum bij clozapine, maar daarover is discussie omdat de significantie vervalt bij exclusie van n erg gunstig uitgevallen studie. Hetzelfde geldt voor lamotrigine,. -Electro Convulsie Therapie: ECT is effectiever dan placebo of sham ECT. Als monotherapie zijn antipsychotica effectiever. Er is enige evidentie dat ECT gecombineerd met antipsychotica effectiever is dan antipsychotica alleen. Een dergelijke behandeling is daarom een optie wanneer antipsychotica niet het gewenste effect sorteren. De effectiviteit ligt tussen 50 en 75%, wat hoog genoemd kan worden, maar de duurzaamheid van het effect is beperkt, waardoor vaak onderhoudsbehandeling met ECT nodig is. ECT bij clozapine bleek effectief in 90% van de gevallen (9 publicaties) . De follow up periode van deze (meestal) casustische artikelen was soms kort (weken), maar meestal redelijk lang (tot 3 jaar). In een eigen, kleine trial vonden Kho e.a. een succespercentage van 74% en een recidief percentage van 62%, waarna overigens een onderhoudsbehandeling bij 60% van de recidivisten (vooralsnog) succesvol was. In een retrospectieve studie bij adolescenten werd geen verschil gevonden tussen ECT bij clozapine of bij andere antipsychotica, met een responspercentage van bijna 70%. -Antidepressiva verminderen mogelijk negatieve symptomen en ze zijn effectief voor depressieve symptomen. Mirtazapine bleek als additivum bij oude generatie antipsychotica en bij risperidon effectief op negatieve, soms op positieve symptomen. Als additivum bij clozapine bleek mirtazapine in een eerste trial effectief voor negatieve symptomen. Dat is in een volgende trial niet bevestigd ,,,. Mirtazapine bij clozapine kan dan ook niet als effectieve interventie worden beschouwd. -Memantine bleek als additivum bij clozapine effectief in 1 kleine trial, op positieve en negatieve symptomen. In een grotere trial was het als additie bij (verschillende) nieuwe antipsychotica niet effectiever dan placebo. -Verder zijn er aanwijzingen dat omega 3 vetzuren als additie bij antipsychotica een gunstig effect hebben op de PANNS, soms op diens subschalen, en op de BPRS. Hier en daar is dat bekeken voor subgroepen die clozapine gebruikten, maar daaruit is geen duidelijke conclusie te trekken,,. -Ook oestrogenen als additivum bij antipsychotica, met name bij vrouwen, blijken effectief te zijn, maar dit is vooral onderzocht als additivum bij haloperidol of risperidon, niet als additivum bij clozapine,,. -Celecoxib en acetylsalicylzuur bleken in trials effectief, wisselend op positieve of negatieve symptomen of op de PANSS Totaalscore. De trials betroffen additietrials bij verschillende antipsychotica,,. Additie bij clozapine is daarbij niet specifiek onderzocht. Het onderzoek is bovendien nog zo beperkt dat behandeling met deze stoffen nog geen onderdeel kan zijn van behandelrichtlijnen. De zorg voor duurzaam therapieresistente patinten kan voor patinten en behandelaars demotiverend zijn en tot een zekere mate van hopeloosheid leiden. Men dient daarom attent te zijn op het rationeel blijven behandelen en het motiveren van volgende medicamenteuze stappen, zodat onnodige polifarmacie wordt voorkomen. Tegelijkertijd geldt dat patinten elke redelijke kans op verbetering geboden moet worden, zodat in de langdurende zorg onconventionele medicamenteuze behandelingen beargumenteerd geboden kunnen worden. De gang door het onvoldoende evidence based veld van mogelijkheden wordt soms geleid door het lijden van de patint en de afwegingen daarbij dienen door patint, vertegenwoordiger en behandelaar per stap en per individu te worden gemaakt. Wel verdient het aanbeveling dergelijke stappen te zetten in, of geadviseerd door, een centrum met expertise op het gebied van deze behandeling en het resultaat van de behandeling nauwgezet te evalueren ten einde onwerkzame medicijnen weer te staken. Interacties en bijwerkingen Interacties Alle in een periode van meer dan 20 jaar gepubliceerde interacties met clozapine zijn door Edge e.a. (1997) samengevat. Vanwege het risico op agranulocytose zijn andere medicijnen die ook een verhoogd risico hiervoor kennen relatief gecontra-indiceerd. Vooral de combinatie met carbamazepine is verdacht: deze leidt aantoonbaar tot meer granulocytopenie, maar niet bewezen tot meer agranulocytose. Clozapine kan de centrale effecten van alcohol, MAO-remmers en middelen als narcotica, antihistaminica en benzodiazepines versterken. Vooral combinatie met de laatstgenoemden moet voorzichtig gebeuren vanwege een mogelijk verhoogde kans op circulatoire collaps en ademdepressie wat evt. in zeldzame gevallen tot hart- en/of ademstilstand kan leiden. Tijdens de instelfase op clozapine wordt verandering van de benzodiazepine-dosis daarom bij voorkeur vermeden of gebeurt voorzichtig in kleine stappen. Vanwege additieve effecten moet voorzichtigheid worden betracht bij combinatie met geneesmiddelen met anticholinerge, hypotensieve of ademdepressieve eigenschappen. Combinatie met lithium kan in zeldzame gevallen tot neurotoxische symptomen leiden. Clozapine bindt in sterke mate aan plasma-eiwitten. Dit kan tot interacties leiden met geneesmiddelen die eveneens een hoge plasma-eiwit binding hebben (bijv. coumarines). Clozapine wordt vooral via cytochroom P450 gemetaboliseerd, wat tot interacties met andere geneesmiddelen kan leiden (zie boven bij spiegelbepaling). De bijwerkingen van clozapine en hun bestrijding De bijwerkingen en risico's van antipsychotica in het algemeen en clozapine in het bijzonder zijn onderwerp van verscheidene overzichtsartikelen geweest,,, . Clozapine heeft een sterk antagonistische werking op muscarine-, 1-, 2-, -, histamine (H1)-, serotonine- en GABA-receptoren. Vele bijwerkingen laten zich hiervan afleiden. Tabel 1 geeft een indruk van de frequentie. Sommige bijwerkingen worden door patinten niet spontaan gemeld, maar worden alleen duidelijke bij concrete navraag. Reactie% (spontaan gemeld plus nagevraagd)% (spontaan gemeld)Sedatie7028Hypersalivatie5721Seksuele bijwerkingen553Slaperigheid over dag5210Energieverlies424Nachtelijke enuresis391Geheugenproblemen381Concentratiegebrek380Hoofdpijn353Obstipatie 348Nachtelijke slaapproblemen321Dysforie321Gewichtstoename 317Tachycardie300Orthostase274Nausea/Overgeven248Wazig zien245Transpireren214 Tabel 1 Vaak voorkomende bijwerkingen bij clozapinegebruikers (N=103) Centraal zenuwstelsel Sedatie Veel patinten hebben bij begin van de therapie met clozapine hiervan last. Vermoedelijk betreft het een antihistaminerg en antiadrenerg effect. Slechts bij een klein deel van deze patinten is dit een duurzaam probleem. Eventueel kan het helpen het de gehele of het grootste deel van de dosis 's avonds in te nemen. Er zijn enkele casussen beschreven waar de door clozapine genduceerde sedatie met methylfenidaat werd behandeld,. Hierbij moet de last van de sedatie tegen het gevaar van bewegingsstoornissen en misbruik door methylfenidaat worden afgewogen. Andere effecten op het gedrag Verwardheid en in zeldzame gevallen delier komt voor, vooral bij ouderen en/of snelle dosisverhoging. Waarschijnlijk berust dit op het anticholinerge effect. Bij een overdosis treedt coma op. Epileptische insulten In vergelijking met vele andere antipsychotica verlaagt clozapine sterk de epileptische drempel. Dit kan tot tonisch-clonische insulten en (zeldzamer) tot myoclonus of atonische insulten leiden. Snelle dosisverhoging, plotselinge substantile dosisvermindering van benzodiazepines, een voorgeschiedenis van insulten, EEG-afwijkingen of schedeltrauma zijn risicofactoren. De clozapinespiegel is een betere voorspeller op een insult dan de dosis. Controle van de clozapinespiegel en eventueel het EEG is bij de instelling aan te raden. Een eerste insult is in het algemeen geen reden om de behandeling met clozapine te staken. Halvering van de clozapinedosis en langzamere dosisverhoging is bij patinten zonder risicofactoren veelal voldoende oplossing. Bij een tweede insult kan valproaat worden toegevoegd om toch de behandeling met clozapine bij controle van het EEG voort te kunnen zetten. Myoclonus In de patintengroep met een verhoogd risico voor epileptische insulten is eveneens de kans op myoclonus verhoogd. Myoclonus kan ook een voorbode van epileptische insulten zijn. Dosisreductie, langzamere titratie of valproaat zijn zinvol. Extrapiramidale symptomen, acathisie en tardieve dyskinesie Deze bijwerkingen treden bij clozapine uitermate zelden op en liggen zeer waarschijnlijk op placeboniveau. Maligne neurolepticasyndroom (MNS) Deze gevaarlijke complicatie is bij clozapine in zeldzame gevallen beschreven. Van de 21 casus was er slechts n die ook lithium kreeg. Het klinisch beeld is niet wezenlijk anders dan bij klassieke antipsychotica: autonome ontregeling, extrapyramidale symptomen (bij 71% van de MNS-gevallen met clozapine), koorts (37,5 40 oC), en veranderde mentale toestand. De CPK is in het algemeen verhoogd (gemiddeld 1500 U/L). Er is geen dodelijke afloop bij MNS en clozapine beschreven. Sommige patinten konden later alsnog veilig worden ingesteld op clozapine. Clozapine is ook succesvol ingezet bij patinten die op andere antipsychotica een maligne neurolepticasyndroom ontwikkeld hebben. MNS bij clozapine moet worden gedifferentieerd van gesoleerde CPK-verhogingen, die waarschijnlijk in het algemeen geen klinische betekenis hebben (zie hieronder). Verder kan aan het begin van de behandeling met clozapine een benigne voorbijgaande hyperthermie optreden, die eveneens van MNS moet worden onderscheiden (zie hieronder). Onthoudingssyndroom Klachten als agitatie, verwardheid, transpireren, diarree, dyskinesie, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, onrust en braken kunnen bij een afbouwperiode van twee weken worden vermeden. Om een rebound-psychose te voorkomen wordt echter een afbouwperiode van drie tot vier maanden aanbevolen ook als overlappend een ander (tweede generatie) antipsychoticum wordt gegeven. Bij clozapine wordt de in vergelijking met andere antipsychotica verhoogde- kans op een snelle terugval binnen 14 dagen verklaard door de losse binding aan de D2 receptor,. Waarschijnlijker is echter dat het sterke anticholinerge effect tot de terugval leidt. Medicijnen met een anticholinerge werking kunnen tijdens de onthouding van clozapine de kans op een psychotische terugval verkleinen. Hetzelfde geldt voor olanzapine, dat eveneens een anticholinerge werking heeft. Creatinekinase (CK)-verhoging en myopathie Clozapine wordt net als andere tweede generatie antipsychotica- in verband gebracht met CK-verhoging en soms myopathie,,,,,,. Meestal is staken van de clozapine niet nodig en ook screening wordt tot nu toe niet aangeraden. Rabdomyolyse kan echter ook als (zeer zeldzame) bijwerking optreden, maar het risico is nog kleiner dan bij olanzapine. Autonoom zenuwstelsel Hypersalivatie Hypersalivatie is een bijwerking die bij meer dan de helft van de patinten optreedt, vooral tijdens de slaap. De oorzaak wordt door sommigen gezien in een toename van de speekselproductie, door anderen in een afname van het slikreflex. Sommige patinten leggen daarom een handdoek over het hoofdkussen. Gewenning kan, maar hoeft niet op te treden. Dosisreductie of kauwgom kunnen de bijwerking doen verminderen. Een sliktraining zo als onderzocht en beschreven bij zwakzinnigen met hypersalivatie kan worden overwogen, . Een systematisch overzicht over de medicamenteuze behandeling van hypersalivatie door clozapine komt tot de conclusie dat er geen eenduidige advies is. Anticholinerigca lijken werkzaam. Daarbij moet evenwel worden bedacht dat clozapine al een intrinsieke anticholinerge werking heeft en de anticholinerge blokkade weer tot andere bijwerkingen kan leiden. Bij andere ziektebeelden die gepaard kunnen gaan met hypersalivatie (amyotrofische laterale sclerose, ziekte van Parkinson) worden scopolamine pleister toegepast. Bij clozapine is een succesvolle behandeling hiermee beschreven. Als alternatief kan nog worden gedacht aan intranasale of sublinguale toediening van ipratropiumbromide 0,03 mg/ml in neusverstuiver of sublinguale atropine (een druppel 1%-oplossing (0,5mg atropine per druppel, maximaal 2 dd 2 druppels)) ,,,,,,. Verder is orale glycopyrroniumbromide (Engels: glycopyrrolate) 1 dd 1mg of 2 dd 1 mg een mogelijkheid,. Glycopyrroniumbromide heeft het voordeel dat het geen centrale werking heeft, doordat het de bloed-hersenbarriere niet passeert. Deze hebben het voordeel van plaatselijke toediening, maar het nadeel van mogelijke overdosering door de patint. Bij ernstige, therapieresistente speekselvloed kan transdermale injectie in de glandula parotis, of beter nog glandula submandibularis, met botuline toxine A door een arts met ervaring met dit middel worden overwogen. Een eerste respons is na 1-4 dagen merkbaar, het sterkste effect is zichtbaar bij 1-2 weken. Het therapeutische effect houdt aan tot 7-8 weken met daarna een geleidelijke stijging van speekselproductie naar 16 weken. Bij bejaarde patinten kan bestraling van de glandula parotis beiderzijds met een lage dosis snelle electronen (10-14 MeV) worden overwogen. Dit leidt eveneens tot afname van de speekselvloed. De behandeling vergt een of twee bezoeken aan een radiotherapeutisch centrum en duurt kort. Bijwerkingen kunnen zijn: enige pijn in de bestraalde klier, voorbijgaande roodheid en branderigheid van de huid en droge mond. De duur van het effect bedraagt 4-6 maanden. Daar kanker door de bestraling na 10 tot 15 jaar zou kunnen optreden komt deze behandeling alleen bij bejaarde patinten in aanmerking. Een laatste redmiddel is een chirurgische ingreep. Hyperthermie Benigne voorbijgaande hyperthermie kan tijdens de eerste drie weken van de behandeling met clozapine optreden. De temperatuurverhoging is meestal niet meer dan 1,5 C. Als andere oorzaken, bijv. infectie t.g.v. agranulocytose, dehydratie of maligne neuroleptica syndroom zijn uitgesloten kan clozapine zonder bedenken worden voortgezet. De temperatuurverhoging verdwijnt spontaan binnen enkele dagen en slechts zelden zijn antipyretica nodig. Soms kan koorts gepaard gaan met een leukocytose en verhoogde bezinking. In deze gevallen is nader onderzoek (lichamelijk, bloed- en urine-onderzoek, en evt. X-thorax en bloedkweken) zinvol om andere oorzaken uit te sluiten. Andere autonome reacties Transpireren en wazig zien zijn bij clozapine beschreven. Vanwege het sterke anticholinerge effect moet bij patinten met prostaathyperplasie en nauwe kamerhoek-glaucoom voorzichtigheid worden betracht. Cardiovasculair systeem Bij cardiovasculaire afwijkingen (bijv. een voorgeschiedenis met hartinfarct of aritmie) is overleg met een cardioloog nodig. Tachycardie Deze kan zowel als reactie op het bloeddrukverlagende effect optreden, maar vooral ook op basis van de anticholinerge eigenschappen van het middel. Meestal is deze bijwerking dosisafhankelijk. Minder coffene en nicotine is te adviseren. Als geen gewenning voor de bijwerking optreedt, is een ECG en uitsluiting van een hartziekte aan te raden. Een cardioselectieve -blokker (bijv. metoprolol) kan bij ernstige tachycardie uitkomst bieden mits de bloeddruk dit toelaat. Propranolol zou tevens mogelijk aanwezige orthostase tegengaan. Tachycardie kan een symptoom zijn van myocarditis. Bloeddruk Hypotensie en orthostatische klachten door de -antiadrenerge werking treden vaak aan het begin van de behandeling op, m.n. bij ouderen of snelle dosisverhoging. Duizeligheid en syncope zijn mogelijk het gevolg hiervan. Meestal treedt gewenning op. Patinten kunnen het beste van tevoren geadviseerd worden om langzaam uit de liggende/zittende positie overeind te komen, vooral 's nachts. Als klachten wijzend op hypotensie persisteren worden deze geobjectiveerd door metingen op verschillende tijdstippen. De klachten zijn hypotensief als zij gerelateerd zijn aan de gemeten bloeddrukdaling (van >=20 mm Hg systolisch en/of 10 mm Hg diastolisch). Steunkousen, evt. zelfs tot en met het bovenbeen zijn een eerste maatregel. Verhoging van het hoofdeinde van het bed met 10 15 cm is een tweede mogelijkheid. De bloeddruk moet dan echter op middellange termijn worden gecontroleerd vanwege de kans op hypertensie in liggende houding. Fludrocortison, beginnend met een lage dosis en onder bloeddrukcontrole, is een volgende stap. Bij fludrocortisongebruik zijn aanvullende controles nodig: een maand na begin en vervolgens elke drie maanden controle van Creat, Na, K; bloeddruk liggend en staand twee maal per jaar; een maal per twee jaar rntgen DEXA-onderzoek. Ook dihydroergotamine (in Nederland niet meer beschikbaar) kan evt. worden ingezet om de bloeddruk te verhogen. Ten slotte is specialistische medebehandeling door een cardioloog te overwegen. Overigens kan ook hypertensie vooral tijdens de eerste zes maanden ontstaan. In een Koreaans onderzoek werd 8 weken na start van de clozapine bij 16,6% van de patinten voor het eerst hypertensie vastgesteld. ECG veranderingen en acute hartdood Clozapine kan tot een repolarisatie-stoornis leiden zoals afvlakking of inversie van de T-toppen. Deze veranderingen zijn meestal niet klinisch belangrijk en verdwijnen vaak bij voortzetting van de medicatie. Clozapine is net als andere antipsychotica geassocieerd met een verhoogde kans op acute hartdood (3,67 keer vaker dan bij mensen die geen antipsychotica gebruiken) . Dit risico is bij clozapine iets groter dan bij klassieke antipsychotica (1,99 keer verhoogd) of bij andere tweede generatie antipsychotica (2,26 keer verhoogd). Het absolute risico op acute hartdood bij clozapine is 4 per 1000 patintjaren. Algemeen wordt aangenomen dat acute hartdood het gevolg is van torsade de pointes bij een verlengd QT-interval. Mogelijk dat controle van het ECG (QT-interval) het risico verkleint. Overigens worden in de clozapine database van Novartis geen aanknopingspunten gevonden voor een verhoogd risico van QT-tijd verlenging of torsades de pointes. In een cross-sectioneel onderzoek werd wel een langere QT-tijd bij clozpaine gemeten dan bij sommige andere antipsychotica. Myocarditis, pericarditis, cardiomyopathie Het betreft hier zeldzame maar gevaarlijke bijwerkingen. Over de omvang van het risico bestaat controverse,,. In Australi lijkt myocarditis bij clozapine tien keer vaker voor te komen dan elders in de wereld: 0,7-1,2% van de clozapinegebruikers in Australi versus 0,15 tot 0,6 in andere landen. De hoogste gevonden mortaliteit t.g.v. myocarditis bij cloapinegebruikers buiten Australi was 0,2 . Ondanks dit risico van myocarditis (en andere risicos zo als agranuocytose) vermindert instelling op clozapine de algehele mortaliteit bij patinten met therapieresistente schizofrenie. Indien myocarditis/cardiomyopathie optreedt, is dit in 80% van de gevallen tijdens de eerste behandelingsmaand met clozapine. Cardiomyopathie kan in elke fase van de behandeling met clozapine optreden. Cardiomyopathie kan zich klinisch manifesteren als progressief hartfalen, maar ook geheel asymptomatisch blijven. De symptomen van myocarditis kunnen bestaan uit: tachycardie (46% van de myocarditis-gevallen bij clozapine), dyspneu d'effort (27%), pijn op de borst (32%), aritmie, koorts (49%), leukocytose (28%), verzwakking en duizeligheid,. Een ECG en cardiologisch consult moeten bij deze klachten tijdens de eerste maand op clozapine worden overwogen. Bij twee derde van de gevallen is het ECG of echo-cor gestoord. Een verhoogd troponine (36% van de gevallen) wijst op beschadiging van het hart. De behandeling van myocarditis bestaat uit staken van de clozapine en supportieve maatregelen. Er zijn twee gevallen van een gelukte en een geval van een mislukte rechallenge met clozapine na myocarditis beschreven, , . Net als na een ernstige leukopenie bij clozapine is er een contra-indicatie voor rechallenge. Tot een rechallenge kan alleen bij bijzondere omstandigheden en na afweging van nut en risico worden besloten. Respiratoir systeem Grohmann e.a. (1989) hebben ademstilstand als zeer zeldzame complicatie van de combinatie clozapine en benzodiazepines besproken. De combinatie is zo mogelijk te vermijden, zeker tijdens de instellingsfase en vooral de parenterale toediening van een benzodiazepine. Pleuritis, al dan niet als polyserositis of in combinatie met perifere eosinofilie is als zeldzame bijwerking van clozapine beschreven. Gastrointestinaal systeem Clozapine heeft hierop verschillende effecten, die niet in alle gevallen te voorspellen zijn vanuit zijn farmacologische eigenschappen. Obstipatie Obstipatie en droge mond komt bij 14 resp. 6 % van de patinten voor en zijn een gevolg van het anticholinerge effect. Afhankelijk van de ernst bestaat er gevaar van intestinale obstructie en zelfs ileus. Een grote studie vindt deze complicatie bij 0,3% van alle clozapinegebruikers. Een kleinere studie bij 2,2% (95% BI 95% 1,1 4,1%). Het vroegtijdig constateren van obstipatie en symptomatisch behandelen is daarom van groot belang. Minimaal twee liter vocht, voldoende beweging en een inventarisatie van de voedselinname (bij voorkeur door een ditist) met het advies van een vezelrijk dieet zijn de eerste stap. Als dit niet voldoende is kunnen bulkvormers als macrogol/elektrolyten tot maximaal 3 dd 1 sachet en/of psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet worden voorgeschreven. Deze hebben de voorkeur boven lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) omdat dit middel vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt, terwijl langdurig gebruik van laxantia nodig is. Macrogol/elektrolyten wordt met 125ml water ingenomen. Bij psylliuumvezels is het nodig minstens 2 l water erbij te drinken. Dit kan voor sommige patinten lastig zijn en vereist goede instructie, omdat bij onvoldoende vocht door psylliumvezels de obstipatie toeneemt. Bij onvoldoende respons wordt magnesiumsulfaat 3 dd 1 tablet 500 mg toegevoegd. Neostigmine/distigmine of oraal carbacholinium zijn (laatste) mogelijkheden vooral als er meerdere anticholinerge bijwerkingen zijn. Neostigmine is ook gendiceerd bij het op een ileus lijkende beeld van het syndroom van Ogilvie (acute pseudo-obstructie door een disbalans in de autonome regulatie van de darmtonus). Misselijkheid, refluxklachten en braken Ondanks een verwacht anti-emetisch effect door de D2-blokkade kan clozapine tot deze klachten leiden. Metoclopramide, antacida, protonenpompremmers of H2-blokkers kunnen uitkomst bieden. Ook slikproblemen zijn beschreven. Colitis Zeer zelden is een colitis als gevolg van clozapine beschreven: eosinofiele en neutropenische colitis, pseudomembraneuze en necrotiserende colitis of microscopische colitis, ,. De colitis kan tot ernstig braken en diarree leiden. Hepatisch systeem Clozapine kan tot een -meestal voorbijgaande- verhoging van hepatische enzymen leiden. In zeldzame gevallen treedt een hepatitis op die meestal reversibel en asymptomatisch is. Cholestase op basis van overgevoeligheid moet uitgesloten worden. In dit geval is dosisverlaging of stoppen met clozapine meestal voldoende. Stofwisseling en endocrien systeem Prolactine Clozapine leidt in tegenstelling tot veel andere antipsychotica niet tot prolactine-verhoging. Amenorroe, galactorroe en gynaecomastie zijn daarom ook haast nooit vastgesteld. Andersom komt het bij overschakelen naar clozapine vaak voor dat vrouwen weer beginnen te menstrueren, ook met het gevaar van ongewenste zwangerschap. Gewichtstoename Clozapine is een antipsychoticum met een bijzonder hoge kans op gewichtstoename. Verhoging van de cortisol-concentratie, sedatie en andere mechanismen als werking op serotonine- en histamine-receptoren zijn hiervoor mogelijk verantwoordelijk. Bij een directe vergelijkingen met olanzapine leidt clozapine na twee jaar minder vaak tot gewichtstoename. In een ander, klein, vergelijkend onderzoek werd een trend gevonden voor meer patinten met toegenomen trek in zoet of vet eten in de olanzapinegroep (49% vs. 23%), en numeriek meer patinten in de olanzapinegroep met eetbuien (17% vs. 9%). Mede als gevolg van de gewichtstoename kan type 2 diabetes mellitus optreden. Instelling op clozapine in combinatie met fluvoxamine 50 mg leidt tot minder gewichtstoename en lagere glucose en triglyceriden dan met clozapine monotherapie. Daar het een enkel onderzoek bij Chinese patinten betreft is deze strategie voorlopig niet aan te bevelen om stelselmatig toe te passen. Als behandeling zijn twee strategien bij ongewenste gewichtstoename zinvol: De gebruikelijke adviezen omtrent gezondere levensstijl zijn zeer de moeite waard als interventie bij deze door clozapine veroorzaakte problematiek, namelijk a) gezonde en gevarieerde voeding en b) meer, langer en intensiever bewegen. Daarnaast kan voorzichtige dosisreductie bij nauwkeurige observatie van het psychiatrische beeld worden overwogen. Er zijn aanwijzingen dat een lagere startdosis, d.w.z. 100 mg vergeleken met 300 mg respectievelijk 600 mg bij instelling tijdens de eerste 16 weken minder gewichtstoename veroorzaakt. Daarbij is de gewichtstoename groter, naarmate het uitgangsgewicht lager is, met andere woorden: obese patinten komen misschien door clozapine niet meer verder aan. Verder zijn er aanwijzingen dat een lagere clozapinespiegel minder gewichtstoename veroorzaakt. Dyslipidemie Het lipidenspectrum bestaat uit de volgende componenten: LDL-cholesterol (N< 4,5 mmol/l) (bijnaam: slecht cholesterol), HDL-cholesterol (N>1,0 mmol/l (mannen) of 1,3 mmol/l (vrouwen), bijnaam: goed cholesterol), totaal cholesterol ((N<6,5 mmol/l; totaal cholesterol/HDL-ratio: N<5) en triglyceriden: (N< 1,7 mmol/l). Clozapine leidt vaak tot verhoging van cholesterol en triglyceriden, vooral bij mannen,,. Bij optreden van diabetes mellitus type 2 of een totaal cholesterol > 8 mmol/l is altijd behandeling met statines noodzakelijk, ongeacht andere cardiovasculaire risicofactoren. Bij andere dyslipidemien wordt de beslissing genomen op basis van de aanwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren (zie hiervoor de risicotabel: 10-jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ voor patinten zonder HVZ, in: NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement ). Daar patinten met een ernstige psychiatrische aandoening een 15-20 jaar kortere levensverwachting hebben dan de algemene bevolking, kan worden overwogen bij gebruik van de risicotabel de kalenderleeftijd van deze patinten met 15-20 jaar te verhogen. Hyperglycemie en Diabetes Mellitus (DM) Initile fase: diabetische keto-acidose (DKA) In zeldzame gevallen kan al tijdens de instelfase een ernstige ontregeling van het glucosemetabolisme optreden, die, indien onopgemerkt, kan resulteren in een potentieel letale diabetische keto-acidose. Daarom wordt aanbevolen om voorafgaand aan de instelling op clozapine en maandelijks tijdens de eerste 3 maanden de nuchtere glucose te controleren. Onderhoudsfase Clozapine wordt, net als sommige andere tweede generatie antipsychotica, in verband gebracht met type 2 DM. Bij een Nederlands retrospectief cohortonderzoek ontstond diabetes mellitus bij 22,3% (95% BI: 15,0-31,8%) van de patinten binnen 13,2 jaar (mediane observatieperiode) na start van de clozapine. Het is niet zeker dat dit risico groter is dan dat van een controlegroep die andere antipsychotica gebruikte. De normaalwaarden van glucose verschillen a) met de wijze waarop het bloed is afgenomen (veneus of capillair), en b) of de persoon nuchter was/geacht werd te zijn of niet. Veneus bloed is de meest gangbare praktijk bij controle van glucosespiegels. Bij controle van de behandeling van bekende DM wordt vaak gebruik gemaakt van glucosespiegels in capillair bloed. Glucosewaarden veneus bloed Nuchter Niet-nuchter Normoglycemie < 6,0 mmol/l < 7,8 mmol/l Gestoorde glucosetolerantie 6,0-6,9 mmol/l 7,8-10,9 mmol/l Diabetes mellitus e" 7,0 mmol/l e" 11,0 mmol/l. NB: Gezien de grote invloed van de staat van de patint  wel of niet nuchter op de interpretatie van de uitslag is het zaak om tevoren de patint goed uit te leggen wat bedoeld wordt met nuchter. Vanwege de hoge incidentie van diabetes wordt aanbevolen de nuchter glucosespiegel tijdens de onderhoudsbehandeling jaarlijks te controleren. Bij een verhoogde glucosewaarde geldt de vuistregel: n afwijking is geen afwijking. Het is dan nodig om bij de patint na te gaan of er inderdaad sprake was van een nuchtere situatie. De meting wordt dan herhaald en HbA1c als maat voor de gemiddelde glucose spiegel in voorgaande 2-3 maanden toegevoegd. Het is aan te bevelen als voorschrijver van de clozapine naast de verantwoordelijkheid voor de leucocytencontrole ook de verantwoordelijkheid voor de controles van gewicht (BMI en/of buikomvang), bloeddruk en metabole paramaters (nuchter glucose, nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden) te nemen omdat ook deze clozapine-genduceerde afwijkingen kunnen vertonen. Bij hyperglycemie bestaat een vergrote kans op het ontwikkelen van DM. Afgezien van het grote belang van andere interventies (minder eten, gezonder eten, meer en intensiever bewegen) dienen de glucosewaarden dan vaker te worden gecontroleerd, d.w.z. ten minste 2x/jaar. De behandeling van DM hangt af van de lokale situatie. Dit kan geschieden door een aan de GGZ instelling verbonden huisarts of eventueel daartoe bevoegde verpleegkundig specialist. In de meeste gevallen zal de behandeling van de DM echter bij de huisarts van patint plaatsvinden. Genito-urinair systeem Interstitile nefritis Er zijn enkele gevallen van interstitile nefritis gerapporteerd. Daar clozapine tot allergische reacties aanleiding kan geven, is een samenhang niet uit te sluiten. Incontinentie en urineretentie Net als bij fenothiazines komt bij clozapine incontinentie voor urine, verhoogde aandrang en plasfrequentie voor. Incontinentie bleek in n onderzoek bij 25 % van alle op clozapine ingestelde patinten persisterend. In een Engels onderzoek trad nachtelijke incontinentie bij 20,7% van de clozapinegebruikers, 9,6% van de olanzapinegebruikers, 6,7% van de quetiapinegebruikers en 6,2% van de risperidongebruikers op. Bij krap de helft van de patinten verbetert incontinentie spontaan. Beperking van de vochtintake voor de nacht, oxybutinine, flavoxaat, desmopressin (DDAVP, intranasaal of oraal; cave hyponatrimie), imipramine, efedrine en andere medicijnen zijn incidenteel hierbij toegepast,,. Daar clozapine ook tot urineretentie kan leiden, is uiterste voorzichtigheid geboden bij benigne prostaathyperplasie en andere blaasontledigingsstoornissen. Seksuele functie Impotentie komt bij clozapine niet vaker voor dan bij veel andere antipsychotica. Priapisme en retrograde ejaculatie zijn casustisch gemeld. Hematologie Granulocytopenie en agranulocytose Vanwege het risico van agranulocytose (granulocyten <0,5 x 109/l) is voorschrijven van clozapine in Nederland beperkt tot de bovengenoemde indicaties, navolging van bloedbeeldcontroles met de aanwijzing de frequentie van de controles te verhogen danwel de behandeling met clozapine te staken. Bij een benigne etnische neutropenie (bijv. bij negrode mensen of jemenitische joden) kunnen, eventueel na overleg met een hematoloog, lagere ondergrenzen voor leukocyten en neutrofiele granulocyten worden aangehouden. Anders hebben deze patintengroepen een verhoogd risico op basis van voor hen normale leucocytengetallen van verdere behandeling met clozapine uitgesloten te worden. Dat is uiteraard zeer onwenselijk, omdat clozapine het enige geregistreerde medicijn voor therapieresistente schizofrenie is en ook nog andere unieke indicaties kent. In een klein onderzoek bij enkele tientallen negrode mensen werden de volgende normaalwaarden gevonden: negrode mannen/vrouwen uit Afrika leukocyten 2,8-7,2 x 109/l resp. 3,0-7,4 x 109/l en granulocyten 0,9-4,2 x 109/l resp. 1,3-3,7 x 109/l. Bij negrode mannen/vrouwen uit het Caribisch gebied zijn de normaalwaarden 3,1-9,4 x 109/l resp. 3,2-10,6 x 109/l en 1,2-5,6 x 109/l resp. 1,3-7,1 x 109/l. In Groot Brittanni hanteert de met de bloedbeeldcontroles belastte instantie de volgende grenswaarden voor patinten met benigne etnische neutropenie: bij leucocyten 2,5-3,0 x 109/l of neutrofiele granulocyten 1,0-1,5 x 109/l wordt de controlefrequentie van het witte bloedbeeld verhoogd naar twee maal per week tot de aantallen stabiliseren of toenemen. Bij leucocyten <2,5 x 109/l of neutrofiele granulocyten <1,0 x x 109/l moet de behandeling met clozapine worden gestaakt. De telling van de witte bloedlichaampjes gebeurt in het algemeen uit veneus bloed, maar is ook mogelijk uit capillair bloed (vingerprik) waarbij enkele druppels bloed worden opgevangen in bijv. de Microtainer van de firma Beckton en Dickinson. Verder bestaan er mobiele point-of-care toestellen die op de verblijfplaats van de patint met slechts 10 L capillair of veneus bloed (bijv. vingerprik) een leucocytentelling met 5-part differentie (lymfocyten, neutrofielen, monocyten, eosinofielen en basofielen) uitvoert in minder dan 4 minuten,. Het risico op agranulocytose werd in drie studies bepaald en ligt tussen met totaal bijna 25.000 patinten en bedroeg 0,68 %,. De kans voor de gehele populatie om aan deze complicatie te overlijden was 0,016 %. 85% van alle gevallen van agranulocytose treden tijdens de eerste 18 behandelingsweken op. Het precieze mechanisme, toxisch of allergisch, is niet opgehelderd. Als de leukocyten en granulocyten zakken onder 2,0x109 /L resp. 1,0x109 /L wordt overleg met een hematoloog/internist geadviseerd. De diagnose agranulocytose is definitief in geval van neutrofiele granulocyten beneden 0,5x109 /L of wanneer in het beenmergbiopt een leeg beenmerg wordt gevonden. Een beenmergbiopt is soms moeilijk te realiseren maar kan wel nuttig zijn bij het overwegen van een latere rechallenge. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5x109 /L is de diagnose agranulocytose ook zonder biopt duidelijk. Zo lang de neutrofiele granulocyten boven 1,0x109/l liggen is er geen verhoogd risico op infectie. Bij neutrofiele granulocyten tussen 0,5 en1,0x109/l is het risico op infectie enigszins verhoogd. Koorts kan in de meeste gevallen worden behandeld als bij een gewone poliklinische patint. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5x109/l is het risico op infectie significant verhoogd en zijn er bijna altijd klinische symptomen. De patint dient parenterale antibiotica toegediend te krijgen. Er lijkt een correlatie tussen G-CSF-spiegels en granulocytenaantal bij clozapine te bestaan. Behandeling met hematopoietische groeifactoren wordt aanbevolen als de neutrofielen onder 1,0x109/l zakken (neutropenie). De groeifactor wordt weer gestopt zodra deze grens weer bereikt wordt. In het algemeen herstellen de patinten binnen 14 tot 24 dagen na staken van de behandeling met clozapine . Bij subcutane toediening van granulocyten-colonie-stimulerende factor (G-CSF) 75-150 (g twee keer daags of granulocyten-macrofagen-colonie-stimulerende factor (GM-CSF) 300 (g/d kan het herstel binnen vijf tot acht dagen worden bereikt,. Er zijn twee casussen beschreven waarbij ondanks ernstige neutropenie de clozapine succesvol werd gecontinueerd onder toediening van G-CSF,. Het risico op agranulocytose vermindert vanaf de start van clozapine exponentieel. Het clozapineregister in de VS met meer dan 100.000 patinten toont een risico op agranulocytose per 1000 patintjaren van (tussen haakjes de cijfer van een tweede, meer recent cohort) 6,76 (3,25) tot de 18de week, 0,40 (0,37) tussen week 19 en 52, en 0,39 (0,11) vanaf week 52. Het risico op overlijden ten gevolge van een agranulocytose bij staken van de vierwekelijkse leukocytencontrole na het eerste jaar behandeling met clozapine wordt op 0,01 tot 0,38/1000 patintjaren geschat. In het tweede halfjaar van de clozapinebehandeling zijn deze risicos ongeveer twee keer zo groot. Ter vergelijking: Nederlandse ingezetenen hadden in 2003 een risico op dood door een priv-ongeval, een ongeval in het verkeer of op het werk van 0,15 resp. 0,06 en 0,07/1000 persoonsjaren. Het risico voor (meestal medicijnen-genduceerde) agranulocytose voor de algemene bevolking ligt tussen 2,4 en 15,4 per miljoen persoonsjaren. De ClozapinePlusWerkGroep is van mening dat als de wilsbekwame, genformeerde patint dit nadrukkelijk wenst- vanaf het tweede halfjaar clozapinebehandeling van de bloedbeeldcontroles kan worden afgezien. Onmiddellijke controle van de leukocyten bij klinische verdenking op agranulocytose blijft echter nodig. Ook bij staken van de reguliere bloedbeeldcontroles blijft laagfrequente bepaling, bijv. vier keer per jaar, nog steeds zinvol, omdat langzame progressieve leukocytendalingen hiermee nog kunnen worden opgespoord. Bij therapieresistente patinten die een goede reactie op clozapine vertoonden, maar toch vanwege leukocyten-/granulocytendaling de behandeling moesten staken, kan -in afwijking van de bepalingen van de EMEA- opnieuw instellen (rechallenge) worden overwogen, vooral indien geen agranulocytose was opgetreden. De arts zal des te meer tot zon riskante stap geneigd zijn naarmate het gevaar voor en door de patint (sucidaliteit en/of agressie) en/of het lijden zonder clozapine groter is en geen alternatieven voorhanden. De Amerikaanse 1B-tekst van clozapine houdt de mogelijkheid van een herinstelling op clozapine open, ook bij leukocyten <3,0x109 /L en granulocyten <1,5x109 /L, mits deze waarden nooit lager waren dan 2,0x109 /L resp. 1,0x109 /L. Echter, bij een initile daling van de leuocyten <3,0x109 /L is het risico op een agranulocytose bij herinstelling 12 keer verhoogd. Wekelijkse controle van het bloedbeeld tijdens het eerste jaar na herinstelling wordt door de FDA aanbevolen. Co-therapie met lithium of G-CSF moet worden overwogen,,,,,,. Er zijn aanwijzingen dat lithium G-CSF verhoogt en diens werking versterkt.Echter: mogelijk kan langdurig gebruik van G-CSF acute myelode leukemie veroorzaken. Vanwege het verhoogde risico kan een herinstelling op clozapine na eerder staken vanwege te lage leukocyten alleen plaatsvinden met de genformeerde toestemming van patint of diens wettelijke vertegenwoordiger en in samenwerking met een ervaren hematoloog. Er zijn negen gevalsbeschrijvingen van een geslaagde behandeling met chemotherapie (vanwege maligniteit) bij voortzetting van de clozapine beschreven. Clozapine is geen absolute contra-indicatie voor behandeling met cytostatica. Er moet een specifieke afweging worden gemaakt, waarbij de risicos van een eventuele recidiefpsychose bij staken van clozapinegebruik (bijv. gevaar bij een eerdere psychose, onmogelijkheid van kankerbehandeling bij toename van de psychose), het doel en nut van de oncologische behandeling (curatief of palliatief), en de levensverwachting van de patint met of zonder oncologische behandeling worden betrokken. Andere hematologische veranderingen Het risico op een diep veneuze tromboembolie is bij clozapine net als bij andere antipsychotica verhoogd. Het is onzeker of dit risico bij clozapine hoger is dan bij andere antipsychotica. In een onderzoek bij opgenomen psychiatrische patinten werd een diep veneuze tromboembolie bij 4 van 13.081 clozpainegebruikers gevonden (3,1 per 10.000), bij 17 van 59.637 gebruikers van andere antipsychotica (2,9 per 10.000) en bij 8 van 30.282 patinten zonder antipsychoticagebruik (2,6 van 10.000). Bij de minder belangrijke afwijkingen horen de (benigne, soms langdurige) leukocytose (0,6%) en eosinofilie (1%). In Europa wordt aanbevolen bij een stijging van de eosinofielen boven 3,0x109 /L clozapine te stoppen en ermee pas weer te beginnen als deze weer gedaald zijn onder 1,0x109 /L . In de VS worden als de resp. grenzen genoemd: 4,0x109 /L en 3,0x109 /L. Ook trombocytopenie en lichte anemie zijn beschreven. Intoxicatie De kans op intoxicatieverschijnselen neemt toe bij hogere spiegels en snelle spiegel stijging. Bij met clozapine niet eerder behandelde patinten kan 300-400 mg tot levensbedreigend coma leiden. De symptomen hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel (extrapiramidale symptomen, agitatie, hallucinaties, convulsies, verwardheid, sedatie en coma), het cardiovasculaire systeem (tachycardie, hypotensie en cardiale aritmie) en het respiratoire systeem (dyspneu, respiratoire depressie, aspiratie pneumonie). De meeste sterfgevallen treden op bij doseringen boven 2000 mg, hoofdzakelijk door hartfalen, pneumonie en aspiratie. Maar ook doseringen van 10.000 mg en meer werden al overleefd. Bij een grote hoeveelheid clozapine wordt binnen zestig tot maximaal 120 minuten na inname de maag gespoeld met achterlating van actieve kool en gelaxeerd, conform het intoxicatie-protocol in het onderhavige ziekenhuis. Indien de inname langer geleden is heeft maagspoelen geen zin; wel altijd laxeren en actieve kool toedienen. Er wordt met de internist overlegd. Dialyse is niet zinvol. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit. Ernstige hypotensie kan met angiotensine worden behandeld. Bij bewusteloosheid is flumazenil mogelijk werkzaam. Tot vijf dagen na overdosis kunnen nog late reacties optreden. Bij ernstig obstipatie wordt behandeld met neostigmine. Bijlage 1 Voorbeeldbrief huisarts, vooraf aan start met clozapine Aan de huisarts en evt. specialisten plaats, datum Betr.: instelling op clozapine Geachte collega, Uw patint wordt ingesteld op clozapine, een medicijn dat in zeldzame gevallen agranulocytose kan veroorzaken. Het is daarom noodzakelijk om zo veel mogelijk medicatie die eveneens een dergelijk risico kent te vermijden. Wij zullen regelmatig bloedbeeldcontroles verrichten. Bij tekenen van infectie (koorts e"38oC/keelpijn/griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts e"38oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen. Bij daling leuko's tussen 3,0 en 3,5x109/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0x109/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen; Bij daling leuko's beneden 3,0x109/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 109/l: stopzetting clozapine in overleg met ondergetekende psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose. In de hoop u voldoende te hebben genformeerd en anders gaarne bereid tot overleg. Met vriendelijke groet, Bijlage 2 Voor patint en betrokkenen ter ondersteuning bij de huisartsenpost buiten kantoortijden Plaats, datum De heer/mevrouw.., geb. ., wordt met clozapine behandeld. Bij tekenen van infectie (koorts e"38oC /keelpijn/griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts e"38oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen. Bij daling leuko's tussen 3,0 en 3,5x109/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0x109/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen; Bij daling leuko's beneden 3,0x109/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 109/l: stopzetting clozapine in overleg met psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose. Ondertekening psychiater Literatuurlijst     PAGE  PAGE 57  Schulte PFJ. De plaats van clozapine bij de behandeling van schizofrenie. Tijdschrift voor Psychiatrie 2001; 43:715-720.  Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, et al. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518-526.  Tiihonen J, Lnnquist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen A, Tanskanen A & Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60742-X.  Walker AM, Lanza LL, Arellano F, et al. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671-677.  Lieberman JA, Phillips M, Gu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji Z, Koch G, Hamer RM. Atypical and conventional antipsychotic drugs in treatment-naive first-episode schizophrenia: a 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine. Neuropsychopharmacology. 2003 May;28(5):995-1003.  Schulte PFJ, Stienen J. Involuntary treatment with clozapine in treatment resistant schizophrenia. Schizophrenia Research 2004;67(suppl.15):159.  Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000059. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD000059.  Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000966. Review.  Schulte PFJ. De plaats van clozapine bij de behandeling van schizofrenie. Tijdschrift voor Psychiatrie 2001; 43: 715-720.  Breier AF, Malhotra AK, Su TP, et al. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. American Journal of Psychiatry 1999; 156: 294-298.  Schooler N, Marder S, Kane J, et al. Clozapine and risperidone: a 29-week randomised clinical trial. Presentatie op International Congress on Schizophrenia Research 1999, Santa Fe, USA.  Azorin JM, Spiegel R, Remington G, et al. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158: 1305-1313.  Conley RR, Tamminga CA, Bartko JJ, et al. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. American Journal of Psychiatry 1998; 155: 914-920.  Conley RR, Tamminga CA, Kelly DL, et al. Treatment-resistant schizophrenia patients respond to clozapine after olanzapine non-response. Biological Psychiatry 1999; 46: 73-77.  Agid O, Remington G, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB. Early use of clozapine for poorly responding first-episode psychosis. J Clin Psychopharmacol. 2007 Aug;27(4):369-73.  Agid O, Arenovich T, Sajeev G, Zipursky RB, Kapur S, Foussias G, Remington G. An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis. J Clin Psychiatry. 2011:1439-44..  Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, Corves C, Hunger H, Schmid F, Asenjo Lobos C, Schwarz S, Davis JM. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2009 Feb;166(2):152-63.  Buchanan RW,Kreyenbuhl J,Kelly DL,et al. The 2009 Schizophrenia PORT Psychopharmacological Treatment Recommendations and Summary Statements.Schizophrenia Bull 2010;36:7193  McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, , et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry. 2006 Apr;163(4):600-10.  Lewis SW, Barnes TRE, Davies, L, Murray RM, Dunn G, et al. Randomized controlled trial of effect of orescription of clozapine versus other seond-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophrenia Bull 2006;32:715-23.  Tiihonen J, Wahlbeck K, Lnnquist J, Klaukka T, Ioannidis J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohor of patients in community care after first hospitalization due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006.doi: 10.1136/bmj.38881.382755.2F  Furtado V, Srihari V, Kumar A. Atypical antipsychotics for people with both schizophrenia and depression. Schizophr Bull 2009;35:297-8. De Haan L, Oekeneva A, Van Amelsvoort T, Linszen D. Obsessive-Compulsive Disorder and treatment with clozapine in 200 patients with recent-onset schizophrenia or related disorders. European Psychiatry 2004;19:524  Blanz B, Schmidt MH. Clozapine for schizophrenia. J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 1993; 32: 223-224.  Remschmidt H, Schulz E, Martin M. An open trial of clozapine in thirty-six adolescents with schizophrenia. J Child Adoles Psychopharmacol 1994; 4: 31-41.  Turetz M., Mozes T, Toren P, et al. An open trial of clozapine in neuroleptic-resistant childhood-onset schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 507-510.  Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, et al. Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 1090-1097.  Shaw P, Sporn A, Gogtay N, Overman GP, Greenstein D, Gochman P, Tossell JW, Lenane M, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison. Arch Gen Psychiatry. 2006 Jul;63(7):721-30.  Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, De Thomas C, Kafantaris V, Correll CU, Kane JM. Clozapine and "high-dose" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison. Biol Psychiatry. 2008 Mar 1;63(5):524-9.  Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, DeThomas C, Cullen K, Regan J, Kane JM. Clozapine versus "high-dose" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: an open-label extension study. 1: J Child Adolesc Psychopharmacol. 2008 Aug;18(4):307-16.  Miller del D, Caroff SN, Davis SM, Rosenheck RA, McEvoy JP, Saltz BL, Riggio S, Chakos MH, Swartz MS, Keefe RS, Stroup TS, Lieberman JA; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators.Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a randomised trial. Br J Psychiatry. 2008 Oct;193(4):279-88.  Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Capuano GA, Rosenheck RA, Keefe RS, Miller AL, Belz I, Hsiao JK; CATIE Investigators. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine: a CATIE study.Am J Psychiatry. 2007 Mar;164(3):415-27.  Schulte PFJ, van Laar T, van Gool WA, Bijl D, Leentjens AFG, Verhey FRJ. De ziekte van Parkinson II. Behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. Genesmiddelenbulletin 2004;38:49-56.  Weintraub D & Hurtig HI. Presentation and management of psycosis in Parkinsons disease and dementia with Lewy bodies. Am J psychiatry 2007; 164: 1491-98.  Zahodne LB, Fernandez HH. Pathophysiology and treatment of psychosis in Parkinson's disease: a review. Drugs Aging. 2008;25(8):665-82.  Juul Povlsen U, Noring U, Fog R et al. Tolerability and therapeutic effect of clozapine: a retrospective investigation of 216 patients treated with clozapine for up to 12 years. Acta Psych Scand 1985;71:176-185.  Peacock L, Solgaard T, Lublin H et al. Clozapine versus typical antipsychotics: a retro- and prospective study of extrapyramidal side effects. Psychopharmacology 1996;124:188-196.  Egan MF, Apud J, Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia. Schizophrenia Bulletin 1997; 23: 583-609.  Van Harten PN, Kahn RS. Tardive dystonia. Schizophrenia Bulletin 1999; 25: 741-748.  Green AI, Tohen M, Patel JK, et al. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am J Psychiatry 2000; 157: 982-986.  McElroy SL, Dessain EC, Pope HR, et al. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffectieve disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991; 52: 411-414.  Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, et al. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992; 32: 270-280.  Tohen M, Zarate CA. Antipsychotic agents and bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl. 1): 38-48.  Frankenburg FR. Clozapine and bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1993;13:289-290.  Suppes T, Phillips KA, Judd CR. Clozapine treatment of nonpsychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of three cases. Biol Psychiatry 1994;36:338-340.  Antonacci DJ, Swartz CM. Clozapine treatment of euphoric mania. Ann Clin Psychiatry 1995;7:203-206.  Zarate JR Jr, Tohen M, Banov MD. Is clozapine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995;56:108-112.  Mahmood T, Vevlin M, silverstone T. Clozapine in the management of bipolar and schizoaffective manic episodes resistant to standard treatment. Aust NZ J Psychiatry 1997;31:424-426.  Shulman RW, Singh A, Shulman KI. Treatment of elderly institutionalized bipolar patients with clozapine. Psychopharmacol Bull 1997;33:113-118.  Degner D, Bleich S, Mller P, Hajak G, Adler L, Rther E. Clozapine in the treatment of mania. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:283.  Calabrese JR, Gajwani P. Lamotrigine and clozapine for bipolar disorder. Am J Psychiatry 2000;157:1523.  Frankenburg FR, Zanarini MC. Uses of clozapine in non-schizophrenic patients. Harvard Rev Psychiatry 1994;2:142-150.  Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ et al. Clozapine for treatment-reractory mania. Am J Psychiatry 1996;153:759-764.  Bryous C, Ferrero F. Clinical observation of 11 patients under clozapine-lithium association. Eur Psychiatry 1993;8:213-218.  Moldavsky M, Stein D, Benatov R et al. Combined clozapine-lithium treatment for schizophrenia and schizoaffective disorder. Eur Psychiatry 1998;13:104-106.  Ciapparelli A, DellOsso L, Bandettini die Poggio A, et al. Clozapine in treatment-resistant patients with schizophrenia, schizoaffectieve disorder, and psychotic disorder: a naturalistic 48-month follow-up study. J Clin Psychiatry 2003;64:451-558.  Barbini, B., Scherillo, P., Benedetti, F., Crespi, G., Colombo, C., & Smeraldi, E. Response to clozapine in acute mania is more rapid than that of chlorpromazine. Int Clin Psychopharmacology, 1997;12,:109-112.  Suppes T, Webb A, Paul B, Carmody T, et al. Clinical outcome in a randomised 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistent illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999; 156: 1164-1169.  Nielsen J, Kane JM, Correll CU. Real-world effectiveness of clozapine in patients with bipolar disorder: results from a 2-year mirror-image study. Bipolar Disord. 2012 Oct 26. doi: 10.1111/bdi.12018. [Epub ahead of print]  Banov MD, Zarate CA Jr, Tohen M et al. Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in long-term follow-up. J Clin Psychiatry 1994;55:295-300.  Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bippolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 329-334.  Ciapparelli A, DellOsso L, Bandettini die Poggio A, et al. Clozapine in treatment-resistant patients with schizophrenia, schizoaffectieve disorder, and psychotic disorder: a naturalistic 48-month follow-up study. J Clin Psychiatry 2003;64:451-558.  Fehr BS, Ozcan ME, Suppes T. Low doses of clozapine may stabilize treatment-resistant bipolar patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255:10-14.  Calabrese J, Meltzer HY, Markovitz PJ. Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1991;11:396-397.  McElroy SL, Keck PE, Strakowski SM. Mania, psychosis, and antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57: 14-26.  Puri BK, Taylor DG, Alcock MEC. Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder. BJPC 1995;49:333-334.  Fry MA, Altshuler LL, Bitran JA. Clozapine in rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1996;16:87-89.  Hummel B, Dittmann S, Forsthoff A, Matzner N, Amann B, Grunze H. Clozapine as add-on medication in the maintenance treatment of bipolar and schizoaffective disorders. Neuropsychobiology 2002;45(suppl. 1):37-42.  Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bippolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 329-334.  Parsa MA, Ramirez LF, Loula EC, et al. Effect of clozapine on psychotic depression and parkinsonism. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 300-331.  Dassa D, Kaladjian A, Azorin JM, et al. Clozapine in the treatment of psychotic refractory depression. Br J Psychiatry1993; 163: 822-824.  Ranjan R, Meltzer HY. Acute and long-term effectiveness of clozapine in treatment-resistant psychotic depression. Biol Psychiatry 1996; 40: 253-258.  Schulte R, Nolen WA. Antipsychotica. In: Kupka RW, Knoppert-van der Klein EAM, Nolen WA (red.). Handboek Bipolaire stoornissen. De Tijdstroom, Utrecht 2008, pag. 269-283.  PFJ Schulte and the ClozapinePlusCollaborationGroup. Clozapine: anti-aggressive effect and compulsory treatment. Proceedings of the 5th European Congress on Violence in Clinical Psychiatry (eds. P. Callaghan, T. Palmstierna, H. Nijman, N. Oud), p. 303-307, Publisher Kavanah, Dwingeloo 2007. http://www.oudconsultancy.nl/Resources/Violence_in_Clinical_Psycha.pdf  Glazer WM, Dickson RA. Clozapine reduces violence and persistent aggression in schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry 1998; 59 (suppl. 3): 8-14.  Volavka J. The effects of clozapine on aggression and substance abuse in schizophrenic patients. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(suppl 12): 43-46.  Spivak B, Shabash E, Sheitman B, et al. The effects of clozapine versus haloperidol on measures of impulsive aggression and suicidality in chronic schizophrenia patients: an open, nonrandomized, 6-month study. J Clin Psychiatry 2003;64:755-760.  Frankle WG, Shera D, Berger-Hershkowitz H, et al. Clozapine-associated reduction in arrest rates of psychotic patients with criminal histories. American Journal of Psychiatry 2001; 158: 270-274.  Stoner SC, Wehner Lea JS, Dubisar BM, et al. Impact of clozapine versus haloperidol on conditional release time and rates of revocation in a forensic psychiatric population. J Pharm Technol 2002;18:182-6.  Citrome L, Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer JP, McEvoy J, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. Effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol on hostility among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv. 2001 Nov;52(11):1510-4.  Volavka J, Czobor P, Nolan K, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Cooper TB, Lieberman JA. Overt aggression and psychotic symptoms in patients with schizophrenia treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol. J Clin Psychopharmacol. 2004 Apr;24(2):225-8.  Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB. Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006 Jun;63(6):622-9.  Drake RE, Xie H, Mc Hugo GJ, et al. The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2000; 26: 441-449.  Ziedonis DM, Fisher W. Motivation-based assessment and treatment of substance abuse in patients with schizophrenia. Directions in Psychiatry 1996; 16: 1-8.  Zimmet SV, Strous RD, Burgess ES, et al. Effects of clozapine on substance use in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: a retrospective survey. Jounal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 94-98.  Green AI, Burgess ES, Dawson R, Zimmet SV, Strous RD. Alcohol and cannabis use in schizophrenia: effects of clozapine vs. risperidone. Schizophr Res. 2003 Mar 1;60(1):81-5.  Brunette MF, Drake RE, Xie H, McHugo GJ, Green AI. Clozapine use and relapses of substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia and substance use disorders. Schizophr Bull. 2006 Oct;32(4):637-43.  Machielsen M, Beduin AS, Dekker N, et al. Differences in craving for cannabis between schizophrenia patients using risperidone, olanzapine or clozapine. J Psychopharmacol. 2012 Jan;26(1):189-95.  Combs DR, Advokat C.Antipsychotic medication and smoking prevalence in acutely hospitalized patients with chronic schizophrenia. Schizophr Res. 2000 Dec 15;46(2-3):129-37.  McEvoy J, Freudenreich O, McGee M, et al. Clozapine decreases smoking in patients with chronic schizophrenia. Biolological Psychiatry 1995; 37: 550-552.  Procyshyn RM, Tse G, Sin O, Flynn S.Concomitant clozapine reduces smoking in patients treated with risperidone. Eur Neuropsychopharmacol. 2002 Feb;12(1):77-80.  McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Smoking and therapeutic response to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;46:125-129.  Procyshyn RM, Ihsan N, Thompson D. A comparison of smoking behaviours between patients treated with clozapine and depot neuroleptics. Int Clin Psychopharmacol. 2001 Sep;16(5):291-4.  Machielsen M, Beduin AS, Dekker N, et al. Differences in craving for cannabis between schizophrenia patients using risperidone, olanzapine or clozapine. J Psychopharmacol. 2012 Jan;26(1):189-95. de Leon J, Diaz FJ, Josiassen RC, Cooper TB, Simpson GM. Does clozapine decrease smoking? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29(5):757-62.  Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk-benefit assessment. American Journal of Psychiatry 1995; 152: 183-190.  Reid WH, Mason M, Hogan T. Suicide prevention effects associated with clozapine therapy in schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatric Services 1998; 49: 1029-1033.  Hennen J, & Baldessarini RJ. Suicidal risk during treatment with clozapine: a meta-analysis. Schizophrenia Res 2005;73:139-45.  Tiihonen J, Lnnquist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen A, Tanskanen A & Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60742-X.  Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ, Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997;8:671-677.  Spivak B, Roitman S, Verd Y, et al. Diminished suicidal and aggressive behavior, high plasma norepinephrine levels, and serum triglyceride levels in chronic neuroleptic-resistant schizophrenia patients maintained on clozapine. Coin Neuropsychopharmacol 1998;21:245-250.  Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bippolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 329-334.  Sernyak MJ, Desai R, Stolar M, Rosenheck R. Impact of clozapine on completed suicide. Am J Psychiatry 2001;158:931-937.  Modestin J, Dal Pian D, Agarwalla P. Clozapine diminishes suicidal behavior: a retrospective evaluation of clinical records. J Clin Psychiatry 2005;66:534-538.  Meltzer HY, Alphs, L, Green AI, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):82-91. Erratum in: Arch Gen Psychiatry.2003 Jul;60(7):735.  Balassa M, Deisenhammer E, Scherer H. Clozapine, ein nicht kataleptogenes Neuroleptikum, in der Behandlung von Verhaltensstrungen mit Erregungszustnden. Wiener Medizinische Wochenschrift 1971; 121: 90-92.  Chengappa KNR, Baker RW, Sirri C. The successful use of clozapine in ameliorating severe self mutilation in a patient with borderline personality disorder. J Personality Dis 1995; 9: 76-82.  Benedetti F, Sforzini L, Colombo C, et al. Low-dose clozapine in acute and continuation treatment of severe borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59:103-107.  Chengappa KNR, Ebeling T, Kang JS, et al. Clozapine reduces severe self-mutilation and aggression in psychotic patients with borderline disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 477-484.  Frankenburg FR, Zanarini MC. Clozapine treatment of borderline patients: a preliminary study. Compr Psychiatry. 1993 Nov-Dec;34(6):402-5.  Wheatley M, Plant J, Reader H, et al. Clozapine treatment of adolescents with posttraumatic stress disorder and psychotic symptoms. J Clin Psychopharmacology 2004;24:167-173.  Teixeira EH, Celeri EV, Jacintho AC, Dalgalarrondo P. Clozapine in Severe Conduct Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Jan 24. [Epub ahead of print]  PFJ Schulte and the ClozapinePlusCollaborationGroup. Clozapine: anti-aggressive effect and compulsory treatment. Proceedings of the 5th European Congress on Violence in Clinical Psychiatry (eds. P. Callaghan, T. Palmstierna, H. Nijman, N. Oud), p. 303-307, Publisher Kavanah, Dwingeloo 2007. http://www.oudconsultancy.nl/Resources/Violence_in_Clinical_Psycha.pdf  Frogley C, Taylor D, Dickens G, Picchioni M. A systematic review of the evidence of clozapines anti-aggressive effects. International Journal of Neuropsychopharmacology 2012: 15: 13511371.  Dev VJ, Krupp P. Adverse event profile and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 197-208.  Sajatovic M, Jaskiw G, Konicki PE, et al. Outcome of clozapine therapy for elderly patients with refractory primary psychosis. Int J Ger Psychiatry 1997; 12: 553-558.  Sajatovic M, Ramirez LF, Garver D, et al. Clozapine therapy for older veterans. Psych Serv 1998; 49: 340-344.  OConnor DW, Sierakowski C, Chin LF, & Singh D. The safety and tolerability of clozpaine in aged patients.: a retrosepctive clinical file review. The World Journal of Biological Psychiatry 2010;11:788-791.  Lee HS, Kwon KY, Alphs LD, et al. Effect of clozapine on psychogenic polydipsia in chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 222-223.  Canuso CM, Goldman MB. Clozapine restores water balance in schizophrenic patients with polydipsia-hyponatremia syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999; 11: 86-90.  Mendelowitz AJ, Gerson SL, Alvir J, et al. Clozapine-induced agranulocytosis. Risk factors, monitoring and management. CNS Drugs 1995; 4: 412-421.  Lokshin P, Lerner V, Miodownik C, et al. Parenteral clozapine: five years of experience. (letter). J Clin Psychopharmacology 1999;19:479-480.  Schulte PFJ, Juan J. Stienen, Jan Bogers, Dan Cohen, Daniel van Dijk, Wendell H. Lionarons, Sophia L. Sanders, and Adolph H. Heck. Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study. Int J Law & Psychiatry 2007; 30: 539-545.  McLean G, Juckes L. Parenteral clozapine (clozaril) (letter). Australasian Psychiatry 2001;9:371.  Mason AS, Granacher RP. Modes of Administration, in: Clinical Handbook of Antipsychotic Drug Therapy. Brunner/Mazel, New York, 1980.  Ramuth S, Flanagan RJ, Taylor DM. A liquid clozapine preparation for oral administration in hospital. Pharmaceutical Journal 1996; 257:190-191.  Schulte PFJ, Juan J. Stienen, Jan Bogers, Dan Cohen, Daniel van Dijk, Wendell H. Lionarons, Sophia L. Sanders, and Adolph H. Heck. Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study. Int J Law & Psychiatry 2007; 30: 539-545.  Schulte PFJ, Juan J. Stienen, Jan Bogers, Dan Cohen, Daniel van Dijk, Wendell H. Lionarons, Sophia L. Sanders, and Adolph H. Heck. Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study. Int J Law & Psychiatry 2007; 30: 539-545.  Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, et al. Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients. J Clin Psychopharmacol. 2004 Feb;24(1):70-8.  Olesen OV. Therapeutic drug monitoring of clozapine treatment. Therapeutic threshold value for serum clozapine concentrations. Clin Pharmacology 1998; 34: 497-502.  Schulte PFJ. Clozapin bei therapieresistenter Schizophrenie. Plasmaspiegel und Dauer eines ausreichenden Behandlugnsversuchs. Psychopharmakotherapie 2003;10:102-111.  Schulte PFJ. What is an adequate trial with clozapine? Therapeutic drug monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia. Clinical Pharmacokinetics 2003;42:607-618.  Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, Conca A, Dietmaier O, et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011;44:195-235.  Paz E, Bouzas L, Hermida J, Brenlla J, Tutor JC. Evaluation of three dosing models for the prediction of steady-state trough clozapine concentrations. Clin Biochem. 2008 ;41:603-6.  Liu HC, Chang WH, Wei FC, Lin SK, Lin SK, Jann MW. Monitoring of plasma clozapine levels and its metabolites in refractory schizophrenic patients. Ther Drug Monit. 1996;18:200-7.  VanderZwaag C, McGee M, Mc Evoy JP, et al. Response of patients with treatment-resistant schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. Am J Psych 1996; 153: 1579-1584.  Hermida J, Paz E, Tutor JC Clozapine and norclozapine concentrations in serum and plasma samples from schizophrenic patients. Ther Drug Monit. 2008 Feb;30(1):41-5..  Kaladjian A, Bery B, Deutrmeny E, et al. Clozapine monitoring: plasma or serum levels? Ther Drug Monitor 1999; 21: 327-329.  Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I, et al. The role of M1 muscarinicreceptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique clinical effects of clozapine. Psychopharmacology. 2004;177:207-216.  Rajji TK, Uchida H, Ismail Z, Ng W, Mamo DC, et al. Clozpaine and global cognition in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010;30:431-436.  de Leon J, Odom-White A, Josiassen RC, et al. Serum antimuscarinic activity during clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2003;23:336-341.  Simpson G, Cooper T. Clozapine plasma-levels and convulsion. Am J Psychiatry 1978; 135: 99-100.  Yusufi B, Mukherjee S, Flangan R, et al. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenance treatment and the relationship with clozapine dose and plasmaconcentration. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:238-243.  Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A, Jacob M, Jacob KS. Clinical predictors of serum clozapine levels in patients with treatment-resistant schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol. 2012 Oct 25. [Epub ahead of print]  Potkin SG, Bera R, Gulasekaram B, Costa J, Hayes S, Jin Y, et al. Plasma clozapine concentrations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry. 1994 Sep;55 Suppl B:133-6.  Oleson O, Thomsen K, Jensen P, et al. Clozapine serum levels and side-effects during steady-state treatment of schizophrenic patients: a cross-sectional study. Psychopharmacology 1995; 117: 371-378.  Fabrazzo M, Esposito G, Fusco R, et al. Effect of treatment duration on plasma levels of clozapine and N-desmethylclozapine in men and women. Psychopharmacology 1996; 124: 197-200.  Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, et al. Influence of Dose, Cigarette Smoking, Age, Sex, and Metabolic Activity on Plasma Clozapine Concentrations: A Predictive Model and Nomograms to Aid Clozapine Dose Adjustment and to Assess Compliance in Individual Patients. J Clin Psychopharmacol 2004;24:7078  Ulrich S, Baumann B, Wolf R, et al. Therapeutic drug monitoring of clozapine and relapse: a retrospective study of routine clinical data. Int J Clin Pharmacol Ther 2003; 41 (1): 3-13  Remington G, Agid O, Foussias G, Ferguson L, McDonald K, Powell V. Clozapine and therapeutic drug monitoring: is there sufficient evidence for an upper threshold? Psychopharmacology (Berl). 2013;225:505-18.  Croissant B, Hermann D, Olbrich R. Reduction of side effects by combining clozapine with amisulpride: case report and short review of clozapine-induced hypersalivation-a case report. Pharmacopsychiatry 2005;38:3839.  Zink M, Knopf U, Henn FA, Thome J. Combination of clozapine and amisulpride in treatment-resistant schizophreniacase reports and review of the literature. Pharmacopsychiatry 2004;37:2631.  Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE, Sangarapillai M, Chasanov MA. Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control preliminary findings. Clin Drug Investig 1999;18:99104.  Englisch S, Zink M. Combined antipsychotic treatment involving clozapine and aripiprazole. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:13861392.  Jacquenod Sirot E, Knezevic B, Perla Morena G, Harenberg S, Oneda B, et al. ABCB1 and cytochrome P450 polymorphisms. Clinical pharmacogenetics of clozapine. J Clin Psychopharmacol 2009;29:319-326.  Chetty M & Murray M. CYP-mediated clozapine interactions: how predictable are they? Current Drug Metabolism 2007;8:307-313.  Murayama-Sung L, Ahmed I, Goebert D, Alaimalo E, Sung H. The impact of hospital smoking ban on clozapine and norclozapine levels. J Clin Psychopharmacol. 2011 Feb;31(1):124-6.  Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther. 2004 Aug;76(2):178-84.  Frick A, Kopitz J & Bergemann N. Omeprazole reduces clozapine plasma concentrations a case report. Pharmacopsychiatry 2003 ; 36: 121123.  Rost KL, Brsicke H, Brockmller J, Scheffler M, Helge H, Roots I. Increase of cytochrome P450IA2 activity by omeprazole: evidence by the 13C-[N-3-methyl]-caffeine breath test in poor and extensive metabolizers of S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther. 1992 Aug;52(2):170-80.  Van der Molen-Eijgenraam M, Blanken-Meijs JTHM, Heeringa M, et al. Delirium door stijging van clozapinespiegels tijdens ontstekingsreactie. Ned Tijdschr Geneesk 2001; 145: 427-430.  De Leon J. Respiratory infections rather than antibiotics may increase clozapine levels: a critical review of the literature. J Clin Psychiatry 2004;65:1144-1145. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:705-708.  Raaska K, Raitasuo V, Neuvonen PJ. Effect of influenza vaccination on serum clozapine and its main metabolite concentrations in patients with schizophrenia.  Raaska K, Raitasuo V, Arstila M, Neuvonen PJ. Bacterial pneumonia can increase serum-concentration of clozapine. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:321-322.  Renton KW. Cytochrome P450 regulation and biotransformation during inflammation and infection. Curr Drug Metab 2004;%:235-243.  AitkenAE, Richardsen TA, Morgan ET. Regulation of drug-metabolizing enzymes. Annu Rev Pharmacol toxicol 2006;46:123-149.  Crawford JH, Yang S, Zhou M, Simms HH, Wang P. Down-regulation of hepatic CYP1A2 plays an important role in inflammatory responses in sepsis. Crit Care Med. 2004 Feb;32(2):502-8.  Pfuhlmann B, Hiemke C, Unterecker St, Burger R, Schmidtke P et al. Toxic clozapine serum levels during inflammatory reactions. J Clin Psychopharmacol 2009;29:302-394.  Gabbay V, O'Dowd MA, Mamamtavrishvili M, Asnis GM. Clozapine and oral contraceptives: a possible drug interaction. J Clin Psychopharmacol. 2002 Dec;22(6):621-2.  Touw D. Metabolisme van clozapine. Een analyse van de variabelen die het metabolisme van clozapine kwantitatief kunnen benvloeden. Pharmaceutisch Weekblad 1995; 130: 256-262.  Taylor D. Pharmacokinetic interactions involving clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171: 109-112.  Eiermann B, Engel G, Johansson I, et al. The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 439-446.  Jerling M, Lindstrm L, Bondesson U, et al. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Therapeutic Drug Monitoring 1994; 16: 368-374.  Centorrino F, Baldessarini R, Frankenburg F., et al. Serum levels of clozapine and norclozapine in patients treted with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 1996; 153: 820-822.  Khan AY, Preskorn SH. Increase in plasma levels of clozapine and norcloxapine after administration of nefazodone. Journal of Clinical Psychiatry 2001, 62:375-376.  Hgg S, Spigset O, Mjrndal T, Granberg K, Persbo-Lundqvist G, Dahlqvist R. Absence of interaction between erythromycin and a single dose of clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1999); 55: 221-226  Hgg S, Spigset O, Mjorndal T, et al. Effect of caffeine on clozapine pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000;49:59-63.  Al Hadithy A, Leeffers E, Bruggeman R. Clozapine levels might be affected by excessive cola consumption. J Clin Psychopharmacol. 2012 Oct;32:717-9.  Carrillo JA, Herraiz AG, Ramos SI, et al. Effects of caffeine withdrawal from the diet on the metabolism of clozapine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:311-316  Taylor D, Ellison Z, Ementon Shaw L, et al. Co-administration of citalopram and clozapine: effect on plasma clozapine levels. Int Clin Psychopharmacology; 13: 19-21.  Eggert A, Crismon ML, Dorson PG. Lack of effect of fluoxetine on plasma-clozapine concentrations. Journal of Clinical Psychiatry 1994; 55: 454-455.  Brosen K, Naranjo CA. Review of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction studies with citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2001 Aug;11(4):275-83.  Spina E, Scordo MG, D'Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Oct;17(5):517-38.  Wetzel H, Anghelescu I, Szegedi A, et al. Pharmacokinetic interactions of clozapine with selective sertonin reuptake inhibitors: differential effects of fluvoxamine and paroxetine in a prospective study. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 2-9.  Avenoso A, Facciola G, Scordod MG, Gitto C, Drago Ferrante G, et al. No effect of citalopram on plasma levels of clozapine, ripseriodn and their active metabolites in patients with chronic schizophorenia. Clin Durg Invest 1998;16:393-98.   HYPERLINK "http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdf" http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdf (accessed 19-2-2006)  Chang W, Augustin B, Lane H, et al. In-vitro and in-vivo evaluation of the drug-drug interactions between fluvoxamine and clozapine. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145: 91-98.  Szegedi A, Anghelescu I, Wiesner J, et al. Addition of low-dose fluvoxamine to low-dose clozapine monotherapy in schizophrenia: drug monitoring and tolerability data from a propsective clinical trial. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 148-153.  Lammers C, Deuschle M, Weigmann H, et al. Coadministration of clozapine and fluvoxamine in psychotic patients--clinical experience. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 76-77.  Bender S, Eap C. Very high cytochrome P4501A2 activity and nonresponse to clozapine. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1048-149.  Dequardo J, Roberts M. Elevated clozapine levels after fluvoxamine initiation. Am J Psychiatry 1996; 153: 840-841.  Fabrazzo M, La Pia S, Monteleone P, et al. Fluvoxamine increases plasma and urinary levels of clozapine and its major metabolites in a time- and dose-dependatn manner. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 708-710.  Choc M, Lehr R, Hsuan F, et al. Multiple dose pharmacokinetics of clozapine in patients. Pharm Res 1987; 4: 402-405.  Oyewumi, L., Freeman, D., e.a. (1995). Can low-dose clozapine pharmacokinetics predict steady-state plama-concentration? Therapeutic Drug Monitoring, 17, 137-141.  Schulte PFJ. Clozapin bei therapieresistenter Schizophrenie. Plasmaspiegel und Dauer eines ausreichenden Behandlugnsversuchs. Psychopharmakotherapie 2003;10:102-111.  Barbui C, Signoretti A, Mule S, et al. Does the addition of a second antipsychotic drug improve clozapine treatment? Schizophrenia Bulletin 2009; 35(2): 458468.  Taylor DM, Smith L. Augmentation of clozapine with a second antipsychotic a meta-analysis of randomized, placebo-controlled studies. Acta Psychiatrica Scandinavia 2009: 119: 419425  Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, et al. Antipsychotic combinations versus monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Bulletin 2009; 35(2): 443457.  Wang J, Omori IM, Fenton M, et al. Sulpiride Augmentation for Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2010; 36(2): 229230.  Leucht S, Kissling W, McGrath J. Lithium for schizophrenia. Cochrane Databse of Systematic Reviews 2007. Issue 3, art no. CD 003834.  Kontaxakis VP,Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, et al. Randomized controlled augmentation trails in clozapine resistant schizophrenic patients: a critical review. European Psychiatry 2005; 20: 409-415.  Small JG, Klapper MH, Malloy FW et al. Tollerability and efficacy of clozapine combined with lithium in schizphrenia or schizoaffective disorder. Journal of Clinical Psychopharmacolgy 2003; 23: 223-228.  Sommer IE, Begemann MJH, Temmerman A, et al. Pharmacological augmentation strategies for schizophrenia patients with insufficient response to clozapine: a quantitative literature review. Schizophrenia Bulletin 2011; doi:10.1093/schbul/sbr004.  Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis 2009: DOI 10.106/j.schres.2009.01.002  Sommer IE, Begemann MJH, Temmerman A, et al. Pharmacological augmentation strategies for schizophrenia patients with insufficient response to clozapine: a quantitative literature review. Schizophrenia Bulletin 2011; doi:10.1093/schbul/sbr004.  Tharyan P & Adams CE. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, april; 18(2): CD000076.  Kho KH, Blansjaar BA, de Vries S, Babuskova D, Zwinderman AH, Linszen DH. Electroconvulsive therapy for the treatment of clozapine nonresponders suffering from schizophrenia--an open label study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004 Dec;254(6):372-9.  Kho KH, Blansjaar BA, de Vries S, et al Electroconvulsive therapy for the treatment of clozapine non-responders suffering from schizophrenia. . European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2004; 254: 372-379.  Flamarique I, Castro-Fornieles J, Garrido JM, de la Serna E, Pons A, Bernardo M, Baeza I. Electroconvulsive therapy and clozapine in adolescents with schizophrenia spectrum disorders. J Clin Psychopharmacol 2012;32: 756-766)  Rummel-Kluge C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants for the negative symptoms of schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, july; 19(3); CD005581.  Joffe G, Terevnikov V, JoffeM, et al. Add on mirtazapine enhances antipsychotic effect of first generation antipsychotics in schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Schizophrenia Research 2009; 245-251.   HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zoccali%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15076014" Zoccali R,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Muscatello%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15076014" Muscatello MR,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cedro%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15076014" Cedro C et al. The effect of mirtazapine augmentation of clozapine in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology 2004; 19(2): 71-76.  Berk M, Gama CS, Sundram S, et al..  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19330802" Mirtazapine add-on therapy in the treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics: a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Human Psychopharmacology 2009; 24(3): 233-238.  Abbasi SH, Behpournia H, Ghoreshi A, et al. The effect of mirtazepine add-on therapy to risperidone in the treatment of schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Schizophrenia Research 2010: 116: 101-106.  deLucena D, Fernandes BS, Berk M, et al. Improvement of negative and positive symptoms in treatment-refractory schizophrenia: a double-blind, rasndomized, placebo-controlled trial with memantine as ad-onn therapy to clozapine.Journal of Clinical Psychiatry 2009: 70(10): 1416-1423. Lieberman JA, Papadakis K, Csernansky J, et al. A randomized, placebo-controlled study of memantine as adjunctive treatment in patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2009;3:1322-1329. Emsley R, Myburgh C, Oosthuizen P,van Rensburg SJ. Randomized, placebo-controlled study of ethyl-eicosapentaenoic acid as supplemental treatment in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159:15961598. Arvindakshan M, Ghate M, Ranjekar PK, Evans DR, Mahadik SP. Supplementation with a combination of N-3 fatty acids and antioxidants (vitamins E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophrenia Research 2003; 62:195 204.  Amminger GP, Schfer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan SM, Mackinnon A, McGorry PD, Berger GE. Long-chain omega-3 fatty acids for indicated prevention of psychotic disorders. A randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(2):146-154.)  Kulkarni J, Riedel A, , de Castella AR, Fitzgerald PB, Rolfe TJ, Taffe J, Burger H. Estrogen - a potential treatment for schizophrenia. Schizophrenia Research 2001;48:137-144.  Akhondzadeh S, Nejatisafa AA, Amini H, Mohammadi MR, Larijani B, Kashani L, Raisa F, Kamalipour A. Adjunctive estrogen treatment in woman with chronic schizophrenia: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2003;27:1007-1012.  Kulkarni J, de Castella A, Fitzgerald PB, Gurvich CT, Bailey M, Bartholomeusz C, Burger H. Estrogen in severe mental illness. A potential new treatment approach. Arch Gen Psychiatry 2008;65(8):955-960. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, Abhari SAA, Abbasi SH, Behnam B. Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: A double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Schizophrenia Research 2007;90:179185.  Laan W, Grobbee DE, Selten JP, Heijnen CJ, Kahn RS, Burger H. Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;71(5):520527.  Mller N, Krause D, Dehning S, Musil R, Schennach-Wolff R, Obermeier M, Mller HJ, Klauss V, Schwarz MJ, Riedel M. Celecoxib treatment in an early stage of schizophrenia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib augmentation of amisulpride treatment. Schizophrenia Research 2010;121:118124.  Edge SC, Markowitz JS, Devane CL. Clozapine drug-drug interactions: a review of the literature. Human Psychopharmacology 1997; 12: 5-20.  Junghan U, Albers M. Woggan B. Increased risk of haematological side-effects in psychiatric patients treated with clozapine and carbamazepine? Pharmacopsychiatry 1993; 26: 262.  Zie onder 78 Dev en Krupp  Hansen TE, Casey DE, Hoffman WF. Neuroleptic intolerance. Schizophrenia Bull 1997; 23: 567-582.  Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: Guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329-338.  Lader, M. Some adverse effects of antipsychotics: prevention and treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 12): 18-21.  Yusufi B, Mukherjee S, Flangan R, et al. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenance treatment and the relationship with clozapine dose and plasmaconcentration. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:238-243.  Burke M, Sebastian CS. Treatment of clozapine sedation. Am J Psychiatry 1993; 150: 1900-1901.  Miller SC. Methylphenidate for clozapine sedation. Am J Psychiatry 1996; 153: 1231-1232.  Wong J, Delva N. Clozapine-induced seizures: recognition and treatment. Can J Psychiatry. 2007 Jul;52(7):457-63.  Ananth JA, Parameswaran S, Gunatilake S, et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin psychaitry 2004;65:464-470.  Weller M, Kornhuber J. Clozapine rechallenge after an episode of "neuroleptic malignant syndrome". Br J Psychiatry 1992; 161: 855-856.  Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Sand 2006;114:3-13.  Seeman P, Tallerico T. Rapid release of antipsychotic drugs from dopamine D2 receptors: an explanation for low receptor occupancy and early clinical relapse upon withdrawal of clozapine or quetiapine. Am J Psychiatry 1999; 156: 876-884.  Seppala N, Kovio C, Leinonen E. Effect of anticholinergics in preventing acute deterioration in patients undergoing abrupt clozapine withdrawal. CNS Drugs. 2005;19(12):1049-55.  Tollefson GD, Dellva MA, Mattler CA, Kane JM, Wirshing DA, Kinon BJ. Controlled, double-blind investigation of the clozapine discontinuation symptoms with conversion to either olanzapine or placebo. The Collaborative Crossover Study Group. J Clin Psychopharmacol. 1999 Oct;19(5):435-43.  Meltzer HY, Cola PA, & Parsa M. marked elevations pf serum creatine kinase activity associated with antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacology 1996;15:395-405.  Koren W, Koren E, Nacasch N, e.a. Rhabdomyolysis assocaited with clozapine treatment in a patient with decreased calcium-dependant potassium permeability of cell membranes. Clin Nueropharmacology 1998;21:262-264.  Devarajan S, Dursun SM. Antipsychotic drugs, serum creatine kinase (CPK) and possible mechanisms. Psychopharmacology 2000;152:122.  Boot E, de Haan L. Massive increase in serum creatine kinase during olanzapine and quetiapine treatment, not during treatment with clozapine. Psychopharmacology 2000;150:347-348.  Meltzer HY. Massive serum creatine kinase increases with atypical antipsychotic drugs: what is the mechanism and the message? Psychopharmacology 2000;150:349-350.  Reznik I, Volchek L, Mester R, e.a. Myotoxicity and neurotoxicity during clozpainje treatment. Clin Neuropharmacol 2000;23:276-280.  Scelsa SN, Simpson DM, Mc Quistion HL, e.a. Clozapine-induced myotoxicity in patients with chronic psychotic disorders. Neurology 1996;47:1518-1523.  Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Clozapine, olanzapine and rhabdomyolysis. September 2004.  Sleutjes FMAM, Hermens WAJJ. Een bijwerking van clozapine. Speculaties over speekselvloed. Pharmaceutisch Weekblad 2002; 28: 982-985.  Van der Burg J JW, , Didden R, Jongerius PH, & Rotteveel JJ. A descriptive analysis of studies on behavioural treatment of drooling (19702005). Developmental Medicine & Child Neurology 2007, 49: 390394.  Van der Burg J JW, , Didden R, Engbers N, Jongerius PH, & Rotteveel JJ. Self-management treatment of drooling: A case series. J. Behav. Ther. & Exp. Psychiat. 40 (2009) 106119.  Syed R, Au K, Cahill C, Duggan L, He Y, et al. Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009.  Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD. Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician. 2004 Jun 1;69(11):2628-34. (binnenhalen bij: http://www.aafp.org/afp/20040601/2628.pdf)  Gaftanyuk O & Trestman RL. Scopolamine patch for clozapine-induced sialorrhea. Psychiatr Serv 2004; 55: 318.  Calderon J, Rubin E, Sobota W. Potential use of ipatropium bromide for the treatment of clozapine-induced hypersalivation: a preliminary report. Int Clin Psychopharmacology 2000;15:49-52.  Freudenreich O, Beebe M, Goff DC. Clozapine-induced sialorrhea treated with sublingual ipratropium spray: a case-series. J Clin Psychopharmacology 2004;24:98-100.  Hyson HC, Johnson AM, Jog MJ. Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Movement disorders 2002;17:1318-1320.  Comley C, Gallelty C, Ash D. Use of atropine eye drops for clozapine induced hypersalivation. Austr. New Zealand J Psychiatry 2000;34:1033-1034.  Fischer RB, Eichrhon M. Was tun bei neuroleptikainduzierter Hypersalivation? Psychaitrische Praxis 2001;28:249-250.  Tessier P, Antonello C. Clozapine and sialorrhea: update. J Psychiatry & Neuroscience 2001;26:253.  Christiaens V, Pieters G. Hypersalivatie door clozapine: oorzaken en behandelmogelijkheden. Tijdschrift voor Psychiatrie 2005;47:39-44.  Liang CS, Ho PS, Shen LJ, Lee WK, Yang FW, Chiang KT. Comparison of the efficacy and impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, crossover study. Schizophr Res. 2010 Jun;119(1-3):138-44.  Arbouw ME, Movig KL, Koopmann M, Poels PJ, Guchelaar HJ, Egberts TC, Neef C, van Vugt JP. Glycopyrrolate for sialorrhea in Parkinson disease: a randomized, double-blind, crossover trial. Neurology. 2010 Apr 13;74(15):1203-7.  van Onnaen M & van Laar T. Behandeling van overmatige speekselvloed bij patinten met parkinsonisme. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2282  Vink J. Koorts en leukocytose als voorbijgaande bijwerkingen van clozapine. Tijdschrift voor Psychiatrie 2000; 42: 121-125.  Mathias CJ, Kimber JR. Treatment of postural hypotension. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 285-289.  Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: Guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329-338.  Whitworth AB, Fleischhacker WW. Adverse effects of antipsychotic drugs. Int Clin Psychopharmacology 1995; 9: 21-27.  Henderson DC, Daley TB, Kunkel L, et al. Clozapine and hypertension: a chart review of 82 patients. J Clin Psychiatry 2004;65:686-689.  Woo, YS, Kim W, Chae JH, Yoon BH, Bahk WM. Blood pressure changes during clozapine or olanzapine treatment in Korean schizophrenic patients.The World Journal of Biological Psychiatry, 2009; 10(4): 420-425  Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, et al. Electrocardiographic abnormalities in patients treated with clozapine. J Clin Psychiatry 2000; 61: 441-446.  Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360: 225 235.  Warner B, Hoffmann P. Investigation of the potential of clozapine to cause torsade de pointes. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2002;21(4):189-203.  Yang F.D, Wang X.Q., Liu X.P., et al. Sex difference in QTc prolongation in chronic institutionalized patients with schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics. Psychopharmacology 2011;216:9-16.  Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, et al. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841-1845.  Warner B, Alphs L, Schaedelin J, et al. Clozapine and sudden death. Lancet 2000; 355: 842.  Cohen D, Bogers JPM, van Dijk D, Bakker B, Schulte PFJ. Beyond White Blood Cell Monitoring: Screening in the Initial Phase of Clozapine Therapy. J Clin Psychiatry 2012;73:1307-1312  Walker AM, Lanza LL, Arellano F, et al. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671-677.  Novartis (2000). Data on file.  Cooper LT. Myocarditis. N Engl J Med 2009,; 360:1526-38.  Layland JJ, Liew D & Prior DL. Clozapine-induced cardiotoxicity: a clinical update. MJA 2009; 190: 190-2.  Van Bockel EAP, Tulleken JE, Ligtenberg JJM, et al. De betekenis van een verhoogde troponinewaarde zonder acute ischemische hartziekte. Ned Tijdschr Geneesk 2005;149:1879-83.  Reinders J, Parsonage W, Lange D et al. Clozapinerelated myocarditis and cardiomyopathy in an Australian metropolitan psychiatric service. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2004; 38: 915-922.  Reid P. Clozapine rechallenge after myocarditis [letter]. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2001; 35: 249.  Jayathilake I, Kumar Singh A. Clozapine rechallenge after myocarditis. Australasian Psychiatry 2009:17:421-422.  Grohmann R, Rther E, Sassim N, et al. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology 1989; 99 (suppl.): S101-S104.  Patel JJ, Lisi PA, Lathara Z, Lipchik RJ. Clozapine-Induced Peripheral and Pleural Fluid Eosinophilia. Ann Pharmacother. 2012 Jan 24. [Epub ahead of print]  Palmer SE, McLean RM, Ellis PM, Harrison-Woolrych M. Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. J Clin Psychiatry. 2008;69:759-68.  Vella-Brincat J, McKean A & Barclay M. Clozapine-induced gastrointestinal hypomotility. Australasian Psychiatry 2011;19:450-1.  Smout AJP, Brummer RJ. Gastro-intestinale chirurgie en gastro-enterologie. X. Obstipatie: behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144: 884-886.  De Bruin GJ, Bac DJ, va Puijenbroek EP, van der Klooster JM. Syndroom van Ogilvie als bijwerking van clozapine. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2009;153:1969-1972.  van Veggel M, Olofinjana O, Davies G, Taylor D. Clozapine and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) - an investigation of temporal association. Acta Psychiatr Scand. 2013 Jan;127(1):69-77.  Taylor D, Olofinjana O, Rahimi T. Use of antacid medication in patients receiving clozapine. A comparison with other second-generation antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2010;30:460-461.  Pelizza, L & Melegari M. Clozapine-induced microscopic colitis. A case-report and review of the literature. J Clin Psychopharmacol 2007;27:571-74.  Hawe, R & Bolton, JM. Response to clozapine-induced microscopic colitis. A case-report and review of the literature. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 454-55.  Martnez Daz-Caneja C, Gonzlez-Molinier M Conejo Galindo J, Moreno Iiguez M. Severe bowel ischemia due to clozapine with complete remission after withdrawal. J Clin Psychopharmacol 2010;30:463-465.  Lieberman JA, Safferman AZ. Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis. Psychiatr Q 1992; 62: 51-70.  Allison D, Mentore J, Moonseong H, et al. Antipsychotic induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psych 1999; 156: 1686-1696.  Meltzer HY, Alphs, L, Green AI, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):82-91. Erratum in: Arch Gen Psychiatry.2003 Jul;60(7):735.  Kluge M, Schuld A, Himmerich H, et al. Clozapine and olanzapine are associated with food craving and binge eating. Results from a randomized double-blind study. J Clin Psychopharmacol 2007;27:662-666  Lu ML, Lane HY, Lin SK, et al. Adjunctive fluvoxamine inhibits clozapine-related weight gain and metabolic disturbances. J Clin Psychiatry 2004;65:766-771.  De Leon J, Diaz FJ, Josiassen RC, et al. Weight gain during a double-blind multidosage clozapine study. J Clin Psychopharmacology 2007;27:22-27.  Simon V, van Winkel R, De Hert M. Are weight gain and metabolic side effects of atypical antipsychotics dose dependent? A literature review. J Clin Psychiatry. 2009 Jul;70(7):1041-50.  Gaulin BD, Markowitz JS, Caley CF, et al. Clozapine-associated elevation in serum triglycerides. Am J Psychiatry 1999; 156: 1270-1272.  Henderson DC, Cagliero E, Gray C, et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000; 157: 975-981.  Dursun SM, Szemis A, Andrews H, et al. The effects of clozapine on levels of total cholesterol and rated lipis in serum of patients with schizophrenia: a prospective study. J psychiatry Neurosci 1999; 24:453-355.  NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening, januari 2012), http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/Samenvattingskaartje-NHGStandaard/M84_svk.htm  Koller, E.A., Schneider, B., Bennett, K., Dubitsky, G. Clozapine-associated diabetes mellitus. American Journal of Medicine 2001;11: 716-723.  American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 596-601.  Schulte PFJ, Bocxe JTH, Doodeman HJ, van Haelst IMM, Cohen D. Risk of new-onset diabetes after long-term treatment with clozapine in comparison to other antipsychotics in patients with schizophrenia. Bipolar Disorders 2011; 13 (Suppl. 1): 87  Lin CC, Bai YM, Lind, CY, et al. A retrospective study of clozapine and urinary incontinence in Chinese in-patients. Acta Psych Scand 1999; 100: 158-161.  Harrison-Woolrych M, Skegg K, Ashton J, Herbison P, Skegg DC.Nocturnal enuresis in patients taking clozapine, risperidone, olanzapine and quetiapine: comparative cohort study. Br J Psychiatry. 2011 Aug;199(2):140-4.  Fuller MA, Borovicka MC, Jaskiw GE, et al. Clozapine-induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57: 514-518.  Lieberman JA, Safferman AZ. Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis. Psychiatr Q 1992; 62: 51-70.  Barnes TR, Drake MJ, Paton C.Nocturnal enuresis with antipsychotic medication. Br J Psychiatry. 2012 Jan;200:7-9.  Laan W & Ramlal D. Etniciteit en clozapine: wees bedacht op benigne etnische neutropenie. tijdschrift voor psychiatrie 2012;54:829-833.  Bain BJ. Blood Cells. A practical guide. Second edition. Blackwell Science, London 1995, p. 152.  Rajagopal, S., Clozapine, agranulocytosis, and benign ethnic neutropenia. Postgrad Med J 2005;81: 545546.   HYPERLINK "http://www.hemocue.com" www.hemocue.com  www.vecata.com/Venture/Portfolio/medico/Pages/Chempaq.aspx  Alvier JM, Lieberman JA, Safferman AZ, et al. Clozapine-induced risk factors in the United States. The New England Journal of Medicine 1993; 329: 162-167.  Munro J, O'Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12760 clozapine recipients in the UK and Ireland. British Journal of Psychiatry 1999; 175: 576-580.  Lahdelma L, Oja S, Korhonen M, Andersson LC. Clozpaine is cytotoxic to primary cultures of human bone marrow mesenchymal stromal cells. J Clin Psychopharmacol 2010;30:461-463.  Schuld A, Kraus T, Hinze-Selch D et al. Granulocyte colony-stimulating factor plasma levels during clozapine- and olanzapine-induced granulocytopenia. Acta psychiatr Scand 2000; 102: 153-155.  Gerson SL, Meltzer H. Mechanisms of clozapine-induced agranulocytosis. Drug Safety 1992; 7 (suppl. 1): 17-25.  Barnas C, Zwierzina H, Hummer M, et al. Granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis: a case report. J Clin Psychiatry 1992; 53: 245-225.  Lamberti JS, Bellnier TJ, Schwarkopf SB, et al. Filgrastim treatment of three patients with clozapine-induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry 1995; 56: 256-259.  Sperner-Unterweger B, Czeipek I, Gaggl S, et al. Treatment of severe clozapine-induced neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Br J Psychiatry 1998; 172: 82-84.  Conus P, Nanzer N, Baumann P. An alternative to interruption of treatment in recurrent clozapine-induced severe neutropenia. Br J Psychiatry 2001; 179: 180.  Kumar V. schriftelijke mededeling, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3959S1_02_C-Novartis-Kumar.ppt.  Schulte PFJ. The risk of clozapine-associated agranulocytosis and mandatory white blood cell monitoring. The Annals of Pharmacotherapy, Annals of Pharmacotherapy 2006;40:683-688. DOI 10.1345/aph.1G396.  Andres E, & Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol 2008;15:15-21.  van der Bijl JR, Arends J, Slooff CJ, Schulte PFJ, Erjavec Z. Rechallenge met clozapine na granulocytopenie of agranulocytose; een verantwoorde interventie bij patinten met een therapieresistente psychose? In: Terugvalpreventie bij schizofrenie en verwante psychosen (C.J. Slooff, F. Withaar, M. van der Gaag, eds.). Kenniscentrum Schizofrenie Nederland. Assen, Den Haag, Groningen, Amersfoort, Utrecht, 2005.  FDA, schriftelijke mededeling,  HYPERLINK "http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/019758s054lbl.pdf" http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/019758s054lbl.pdf.  Kanaan R, & Kerwin RW. Lithium and clozapine rechallenge: a retrospective case analysis. J Clin Psychiatry 2006;67:756-760.  !#26YB S % 5 6 8 K L P m  ( } ~ ຯyqdhSn5CJOJQJ\hSnB*phh_B*phhu%h_B*phhSn^JaJhu%hSn>*hu%hSn^JaJhIB*phhu%hSnB*phhSnB*mH phsH h#@hp 5>*mH sH hp B*mH phsH h_B*mH phsH hu%hp 5>*hu%h_5>* #Y7 8 P # 2gdSn 7$8$H$gdA / gdSn 7$8$H$gdSn 2gdSn 2gdp  2gd_ *+,"d"#$=>?rf_[Kh*CJaJhu%h^G5>*CJaJhu%hju5>*CJaJ h1z5>*hu%hju5>*CJ aJ hu%hSnB*phhSnB*phh?@APhgcGi%&Mo & F & Fgda & F / ?@hGgFbcEFG)*9i#$%HKLORf» hu%hA h5hju h2K2L2Y2Z2g2h2u2v2z222222222222222222 3 333&3'34353A3B3ƹƹƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƹƹƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭƭhACJOJQJ^Jh}CJH*OJQJ^Jh}CJOJQJ^Jh}h}CJOJQJ^Jh"CJOJQJ^Jh}hju h(>0>1>W>X>j>>>ü}vrvnvfvfvvh[?\???CC&D'DGGHHJ=KMMMMM$Y&P#$/Ifgd]gdD;!gd 7$8$H$gd! & F gdN gdNoFgdNh^hgdN & FgdN>??4?N?NBNCNRNTNUNWNXNYNZN[N]NFfFf?$Y&P#$/Ifgd]]N^NlNnNoNpNqNrNsNtNvNwNNNNNNNNNNNNNNNFfo#Ff$Y&P#$/Ifgd]FfNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNFf-FfI($Y&P#$/Ifgd]NNNNNNNNNNNNOOOOOO)O*O;OO@OAOBOCODOEOGOHOSOUO_O`OaObOcOdOfOFfEFf7@$Y&P#$/Ifgd]fOgOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOFfgSFfN$Y&P#$/Ifgd]FfIOOOOOOOOOOOOOOOOOOPPPP P PPPPFf\FfAX$Y&P#$/Ifgd]PPPPP"P%P(P+P,P/P0PP?P@PAPBPCPFPGP^P_P`PaPFfqkFff$Y&P#$/Ifgd]FfaaPbPcPdPePfPgPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPFfUxFftFf/p$Y&P#$/Ifgd]PPPPPPPPPPPPQQ,Q-QRQSQaQbQsQtQ}Q~QQQQQQQRվվվՉmfff^VO hD;!CJ]h%bcCJaJhD;!CJaJ h dhD;!7h1zhD;!5B*CJOJPJQJ\aJmH phsH 8h^GhD;!B*CJOJPJQJ\^JaJmH phsH /h]hD;!5B*CJOJPJQJ\aJph,h]hD;!B*CJOJPJQJ\aJph h(=YhD;! h]hD;!CJOJPJQJaJ#h]hD;!CJH*OJPJQJaJPPPPPPPPQQQQ"Q%Q'Q)Q,Q-QSQVQWQXQYQ[Q\Q_QaQFfFf/}$Y&P#$/Ifgd]aQbQtQuQvQwQxQyQzQ{Q}Q~QQQQQQQQQQQQRRRgd%bcFf_Ff$Y&P#$/Ifgd]FfdžRRRRRRR~SSSSSSSSST"T#TTTTTTTTJUKUfUgUhUiUVVkWlWWWWW˻}uqmiiqieh"huh@h9rh*h%W hAUhjuhgIh^JaJ hgIh| hgIhjuhh"h hf[f_fffjfmffffffffff»·ɰɬɥɡɝɝəxjhAUh`V)PJ]^JaJh`V)PJ^JaJh|PJ^JaJhAUh`V)PJ^JaJh`V)hi_.hu hr?r\rrrrrr0s1s?s@sHssssss^tkttɹɩɩɩɩɩɩɩɩvhCJOJQJ^Jh8CJOJQJ\^Jhe;CJOJQJ^Jhjhj6CJOJQJhjhjCJOJQJ\^Jhjhj6CJOJQJ\hjCJOJQJ^JhACJOJQJ^Jhjhj>*CJOJQJ^JhjhjCJOJQJ^J-MnNnPn[nnnoWoaXOXOXX $Ifgd $Ifgdkd=$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjWoXoYokopoqooaXXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjoooopppaXXXXO $Ifgde; $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjppp%pZp[p qqaXXXXXX $Ifgdkde$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjqqqq>raXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj>r?r@r\rrrrlccccc $IfgdkdՖ$$IfF4    Fy% t 0    y%    4 FaFf4g˥&ytjrrrrrr0saXXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj0s1s2sHsMsNssaXXXXX $IfgdkdG$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjsssss;t}A}d}}}}}}}~~~NOXʀˀ̀ͽͽͩ{{jͽͽͩͽX"hjhjCJOJQJ\^J hjhhCJOJQJ^JaJhjhhCJOJQJ^JhhCJOJQJ^J$hjhjCJOJQJ^JmH sH 'hjhjCJOJQJ\^JmH sH hjhjCJOJQJ\^JhjCJOJQJ^Jh9ICJOJQJ^JhjhjCJOJQJ^JhuCJOJQJ^J"i{j{k{u{{{aXXXX $Ifgdkdy$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj{{{{|||aXXXXX $Ifgdkd1$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj||||||}aXXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj}}}}}}aXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj}}}~d~~aXXXX $IfgdkdY$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj~~~NaXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjNOPX=ʀaXXXXXX $Ifgdkdɣ$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytjʀˀ̀ڀ waXXXKXX $If^gd $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj̀ڀ&'w >Fւ<=>Nbh*`abcd˻உ}qm`ThjCJOJQJ^JhjCJOJQJ\^JhjhlCJOJQJ^JhuCJOJQJ^Jh*pCJOJQJhjh8CJOJQJ^JhjCJOJQJ^JhjhjCJOJQJhjhjCJOJQJ^J(jhjhjCJOJQJU^JhjhjCJOJQJ^JhjhjCJOJQJ\^J %&>w=aXXXXXXX $Ifgdkd9$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj=>@NSTaXXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj*/0`aXXXXX $Ifgdkd$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj`abcdfghijka\\\ZZZZZZgdjkda$$IfF    \y%P b t 0    y%4 FaFytj klm߄-8Gdop"#dm݄߄,8FGde# !#Y^zŻŻŭxtptiai]ih%h;vh3M>* hFXh3Mh3Mh;vh9rhjuH*jh9rhju0JUhjumHsHhjuCJmHsHhchju5CJmH sH hchju5CJmH sH hu%hy5CJhu%hju5CJ hju5CJ hjuCJh hju5\hjuhju hjuCJ hju\"ĉ؉߉;=>IBRNjʋTd *DGЍӍ mpEFőȑʑ@AJeĻĮěěěěěěhn_jhz0JUhzh:Mh% hIJNjDЍ mh34gcgdef2_Εޕ<YZ[\]^_`abcdgc˗ޗ EԘi\^dŶhjh8N0JUh8Nh2uB hFXhr(jhFXh]0JUhohIo hFXh]hiuh%h9rhjuH*jh9rhju0JUh9h9h hju5\hjujhju0JU5diyzٚ >?RSUVΛϛМ"ceh{Ԟ #3BCDEG$%ùõõõõñ߭yÃuhojhs,0JUhs,jh9rhm0JUh9rhH*jh9rh0JUhhmhhjhz20JUhy~hjujhFXhr(0JU hFXh74h%hkm hFXhr( hFXhju hFXh]h.czVe !a>?X<=>kgdw9gdnKgds8gd1U%'1 !$T`az{ѣң34EFGHYZ0op12º|rjh70JUjhH0JUh7hzAh9(jh9(0JUht=thHhgjh1U0JUh1Uhjuh#?ë%7Ͷ͐ѐшфzssl h-^hs8 h-^hDDWjhju0JUhDDWhIoh9 hju5\jhw90JUh9rhw9H*jh9rhl0JUhH7X h?@ݳ޳߳ȹȱȭ~z~phphfnhw9H*jhw90JUh9hw9hjuhs8hlCJOJQJ^JaJ h7>hlCJOJQJ^JaJhlhRzhAh% h-^hs8hIohu h-^hRz h-^h3M h-^h-^ h-^hjuh9rhDDWH*jh-^hDDW0JU h-^hDDW(ƵжѶҶӶԶնֶ׶ضٶڶ۶ܶݶ޶߶ ]^`gmdӳӝh#jhk.0JUhn_hk.hijh0JU hH*jhfnhw90JUhBh9hnK hw95\hfnhw9H*jhw90JUhuhw9= +,zZaZ[@ABCfg(gd1Ugd1Ugd&0QgdnKgdw9gdw9<Ź9:Uijkܺ޺ 5Blmnopqrstuvwº̶̨̤̗̗hfnhw9H*jhfnhw90JUhH7XhujhT0JUhThfnhfnH*jhw90JUhw9jhL0JUh[zhx h hLhih#jhfnh#0JU5lmƾ()+,-.]_yz#%fvöÏÁwwöoowhfnhnKH*jhnK0JUjhnK0JUmH sH hhnK5jhoQ0JUjhfnhoQ0JUhfnhoQH*jhfnhnK0JUhnKhghju5hgh95hghnK5hjujhw90JUhw9hEh% h`7hw9*=?Y{$%ZAB8>t]^aļİļĨ友~zvzvhCph(jhu%hH0JUhH hu%hHhg)hX:jh90JUhfnh9H*hfnh9h~H=0Jhfnh9H*jhfnh90JUhuhgh:{5hgh95h9hyuC h?@ABCDQRVWY[ķvib[bbWOKhoQhgh:{5h:{ hu%hCp hu%h(jhu%hH0JUhu%hH0J hu%h hu%hHjhu%h(0JUhO)hCH*jhO)ht0JUhu%hH*jhu%h0JUhO)hfnH*jhO)h90JUhu%h(H*jhu%h 0JUhu%hh(hh(.?@ABCDEFGHIJKLMNOPQSy{OQh½~~zsosh`T h?H !"&~9C"#4Y.ܿ괗괒|hju5CJ\h: hLb6 hjuH*h9rjhju0JUh nho hju5\hju h<5\ h?5\hfnhfnH*jh<0JUh/Wh<jh6]0JUhAjh1U0JUh1Uha0./4:;IKL 2TVWŴ䣏wwfwQJC<5 hihA hihj hihju h~qhju)hu%h<5B*CJH*ph!hu%h<0J5CJ/jhu%h<5B*CJUph&hu%h<5B*CJph h~qh<5CJ\ hH7Xhju5CJ\hA5CJ\ hH7Xh5CJ\hju5CJ\h5CJ\WE}~(Ƚ{t{d\d\O{O{jhju0J5U\hfnhjuH*jhfnhju0J5U\ hhjuhju h~qhjuhu%hI0J$jhu%hIB* Uphjhu%hIB* Uphhu%hIB* phhu%h?fB* ph h5h?f h5hju h>h{ h>Hhju h>Hh{ h h{ hAhju hihju9:=X\cnvz$xz4S%D/Nrrr`"h(4CJOJQJ^JaJmH sH h(4CJOJQJ^JaJ hh(4CJOJQJ^JaJ(h}?h(4CJOJQJ^JaJmH sH h(4^JaJhh(4^JaJhu%hil5hilhhj^JaJhh%6^JaJ hh%6h{hiuh+rhjujhhj0J5U\hhj% w 5^$/gdu%0 & F*1$7$8$H$gdu% 1$7$8$H$gdu%0 & F)1$7$8$H$gdu% /3GH # TSrsJV ;H1kwxB㶫h%NB* phI}hh%N^JaJh%N^JaJhY$^JaJjhY$0JU^JaJ h2 h(4h(4^JaJhh(4^JaJ"h(4CJOJQJ^JaJmH sH ?Bdg!/1<?adsu"'(<o'(»zjhc0JU hc0JhchgChchVhc>*h hZvhchg hVhc ht5\ hju5\hjuhju5CJ\hh(4^JaJh(4^JaJh%NB* phI}h%Nh%NB* phI}./Mk} >  8gdgdd| 1$7$8$H$gdu%gdu%IJRS]^nopqrsu  ',jpxzüüüò֒jhR0JUhR hju>*h%ljhM0JUhMjh+0JUh+jh`0JU jmh`h`hfnhfnH* jmhjuhgCjhju0JUhjuhchfjh:fUh:fh!0rsuv79]o}~𻳻𚓚~jh0JUh jmh hu%h hhjhx0JUhfnhxH*hfnhjuH*jhfnhju0JUh/:.hhgCjh00JUh0jh[0JUh[hjuh+rh?h-BCD~ATghijk)*+,%\rɿ񧣜}v}v}o}h hCphGa hCphS hCph hCphjhn~0JUjhd|0JUhn~ jmhd|hd|hjh0JU\] h\]h        j %*+78?QƯvohd]dYRNJFJFJBJFh8Kh :hx ht h?hthEm h?hMhM hLhM h#hM h#hYlCJOJQJ^JaJ-jhBhYl0JCJOJQJU^JaJ hBhRRCJOJQJ^JaJ-jhBhC0JCJOJQJU^JaJ hCphYlCJOJQJ^JaJ hCphCJOJQJ^JaJ-jhCph0JCJOJQJU^JaJQR');_a}~ûóޟޛ~vivijhfnhb0JUhfnhbH*jhfnhA/0JUhg^hA/hhZeh_V h_Vh"Bjh_Vh`50JUh_Vh`5H*h_VhjuH*jh_Vhju0JU h_VhA/ h_Vhju h_Vhy h_Vhdhdhjuhth :hx &/01}~:;    &'-<M[w %ǽǹ˯˫˫˯˯ˤϝˇ˃{{hmhih.Th9#hVhV0J"5CJOJQJaJ hVhV hVhjuhcjhju0JUh1jh10JUh/:.hjuhMhx jh;v0JUhth;vhA/jhu+Z0JUhfnhu+ZH*0;d e   ""0&&&'')**,,.0 7$8$H$gdXgdXgd"B%EFGHJmNOPQRSTUVWXY[56Ƽ}soeoahtjh.T0JUh.Tjh0JUhfnhH*jhfnhp)U0JUhfnhp)UH*jhfnhX0JUhfnhjuH*jhfnhju0JUjh{>;0JUh{>;h jh 0JUh9jh*X0JUh*XhfnhfnH*jhju0JUhju&6>?]67WXd e     ^!!!!#f$q$z$$$$%%+%3%>%!&$&0&B&N&O&b&p&&&&&&'½¹h hX^J hX^J h hXhX hg5ha7fhq=5hq= hju5\hhh?jhfnhju0JUhfnhjuH*jhju0JUhju@''' '''''''''2()L*l*o*z****{+++++++,,,,,,,,,..#.........K0L00001b1c1k1112.2۷իhwS hXhXPJnH tH jhwS 0JU^J hhX0Jh h3O^J jhX0JU^J hX^J h hX^J jhX0JUhX h hX h h3O<0022334455J7K7@;];^;_;k;l;;<?@1A2A3A4A5AgAgdX 7$8$H$gdX.2822222222222222 333N3O3P3333333444444444585A5D5I5555555555566666666 7 hu%h3O hu%hXjh3O0JUh3OhwS jhwS 0JUh h3O^J hX^J hwS ^J h hX^J jhX0JUjhX0JU^J hX h hX; 7777#7(707I7J7K7V77889999:=;@;A;\;^;;;<<<<>>>>@@@@0A3ABBBBB B BBBBBBBBCCC곫Ꙓ hH7XhjujhH7XhxS0JU hjuH*hfnhjuH*jhfnhju0JUhnthAhCh jhju0JU hju5\hju5CJ\hju hu%hXhX h hX8gAhAB[D\D]DeDDDDDDDnkd}$$IfFF # E  06    4 FaytNZ$If CZD]D~DDFFF F!F"F$F%FkF9H:H;H* hjuH*h8KhjumH sH hnthijJhAjhA0JUhfnhfnH*jhju0JUhxShNZhju hH7XhNZ2DDDDDvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZDDDDDvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZDDDDDvppp$Ifkdc$$IfFF # E  06    4 FaytNZDD EEEvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZEE&E)E+Evppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZ+E,E>EAECEvppp$IfkdI$$IfFF # E  06    4 FaytNZCEDEWEZE\Evppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZ\E]EgEjElEvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZlEmEyE|E~Evppp$Ifkd/$$IfFF # E  06    4 FaytNZ~EEEEEvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZEEEEEvppp$Ifkds$$IfFF # E  06    4 FaytNZEEEEEvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZEEEEEqkkk$Ifkd$$IfFF # E  06    4 Fag{FytNZEEEEEvppp$Ifkdc$$IfFF # E  06    4 FaytNZEEEEEvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZEF FFFvppp$Ifkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZFFF!F#Fvppp$IfkdI$$IfFF # E  06    4 FaytNZ#F$F%FlFmFFFFHHHIIIvtttrttttttttkd$$IfFF # E  06    4 FaytNZ I2M3M=M,N-NiNNNNRRRSeVfVVWW X XX c cceedd-DM [$\$gd_V cVdVVVVVW W W W W WWWWWWWWWWWWWXDXUXYYYYYY"Z#Z%Z&Z(Z)ZZZZZüïèäun hH7XhqjhH7Xhw0JU hH7Xhw hH7XhjujhH7Xh[0JU hH7Xh[h[ hhwjhhju0JU hh| hhju hju5\jhju0JUhfnhjuH*jhfnhju0JUh%hnthjuhbV*ZZZZ[[[.\/\1\p\q\s\\\)]9]_]`]a]b]c]d]e]f]g]h]i]j]k]l]m]n]o]]]]]ɼݸݴݧ|j_hu%h<B*ph#h<B*CJOJQJ^JaJphhu%hEYW@jhH7Xh}/U0JUhfnh}/UH*jhfnh}/U0JUh}/Uh}/U0Jh}/Uhz}}}}~gd8gdu%oooo\pjppppppqqqrrr/rBrsssssstt t't8tGtHtQt[ttbucuvvv~vvvvvvvwwwwwԸh\yAha~ hH7Xha~ hH7Xhjujhmj+0JUhmj+jhKW0JUhKWh%h$ujh\Lh0JU h\Lh0Jh\Lhjhr0JUhrjhju0JUhzzzzzzzzzzzzzzzzzzz{!{"{#{${%{&{*{{{{{{žž̢̺̺񉯉hAWjhH7Xhg 0JUhfnhfnH*jhH7Xhi_.0JUh*hju h{haQajh{0JU hu%h{ h{h{h{haQahzhkjhz0JUhSfhzH*jhSfhz0JUhkh%C hm_h%Cjhu%h%CH*U4  !ǤȤEFWiݯޯgdu%gdaQagdk-.67>CDqr—Ɨ45<=>@ZŘȘ՘ט-.;GMNPQRSЙיؿïܨؤjh\n0JUh*h Ih\n h3fKh{ha3h3fKh{6hN8h[ hm_h{jh,C0JUh>h,Ch{ hN86h Eh{6 hN8>* h{>*h Eh{>*6ߚ34bϛPR "ʞҞ -.5<Es֟ڟ뙒 h_ha3hj  h>ha3 h>Hha3 h hj  hAha3hoB* phpha3B* phphJB* phphJh^ h_h{ h3fKh{hDeha3h{hN8hu%hEu>*9 FHL5DG{ΡܡHhikآڢۢܢ+2ǣˣ <PST]_ghǶDzǠǠhh!h3.jh&.D0JUh&.Djhju0JU hju5\hjuh?{ha3hDeho^JaJh!ho^JaJ h!hohohj  h_ha3JKYZ[\hij h^hgdL p# 7$8$H$gdS 7$8$H$gdlb)+rs~U +ACOP¹Ҽȣȣȣșsib hju6CJh_Vhju6CJ jh_Vhju0J6CJUh_Vh6CJ]hd6CJ]h_Vh6CJh_Vhs6CJH*h_VhK6CJH*]h_VhK6CJ]h_Vhs6CJh_VhK6CJh_VhgG6CJh_VhgG6CJ]h_VhgG6CJH*]#ͺκ&'}~JKLMxsu#:;> *4JK𵧵 hO6CJh(hC6CJh(hj6CJh(hju6CJjh150J6CJU h156CJ hA6CJ h3 6CJ hSG6CJ hj6CJ jmhju6CJjhju0J6CJU hju6CJhju6CJH*0K$+-.<~V|!#&(*479;<>twy{&2NOSWh¸|u h6CJ hSn6CJhq=hx6CJ#jhq=hpp0J6CJU]hq=hpp6CJH*]hq=hpp6CJ]hq=hpp6CJhq=h%6CJ jhq=hju0J6CJUhq=h{6CJ h: 6CJ hA6CJhq=hju6CJ,hijklmnopqrstuvwxng`R`gngDgjhSn0J6CJUjh%0J6CJU h%6CJ hSn6CJhq=hx6CJjhD0J6CJUhSfhD6CJH* jhSfhV0J6CJUhSfhV6CJH* jhSfh`0J6CJUhJ 6CJH*jhJ 0J6CJUhSfh`6CJH*hSfhx6CJH* jhSfhx0J6CJU=@|pmn./1F̴̻xqcq\ hQ6CJjhY0J6CJU hY6CJ hg6CJhShS^JaJho^JaJhShO^JaJhO^JaJhShS^JaJhs8 hShSjhShg0JUh hShg hju6CJ hA6CJhq=hx6CJhq=hju6CJhq=hpp6CJ$Fbeqtvx~ !'-Y[gi,-rs 3:վխվվվզբhJhuhq=jhju0JUhn hju5\hju hSf6CJ h6CJhju6CJH*]hju6CJ] h9r6CJ h 6CJ hju6CJjhY0J6CJU h1}6CJ hQ6CJ hY6CJ2^_PTVZB`&( Lpu23ʺʺʺѮhhhICJOJQJaJhhIhhu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%hu%hu%mH sH jhu%0JUhu%mH sH hhu%mH sH hhu%mH sH !LEP%!el > h!F" #gdH*$gd']5gd']5gd']5"9ef2Vlm  34d*>?    h!i!⹮ƌ|⹮|⹮h']5hu%CJ]aJmH sH h']5hu%CJaJmHsH h']5hu%h']5hu%]mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JU!jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%CJaJh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH0i!F"G"r" # #####)$G$U$V$$$$$m%%%%&F&G&r&& ' 'E'''n(o(()!)")))*章sl hu%hu%hthu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH hChu%CJaJmH sH hChu%mH sH !jhthu%0JCJUaJh']5hu%]mH sH  h']5hu%jh']5hu%0JUhu%hu%mH sH hu%jhu%0JUh']5hu%mH sH ( ##U$$%F& ''n(!))*+(,--".//0Y1222P3gdg)H$gd/RgdHgd( 7$8$H$gdtgdgd']5gd ****+++++(,),U,--------!.".#...////0051Y1Z1·uh]hhVh h']5hu%h']5hu%mHsHjh']5hu%0JUh']5hu%CJaJh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%mH sH h']5hu%mH sH hu%hu%mH sH hu%hu%mH sH hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mH sH !Z11222s222%3P3Q33333333^5_5`5a555 6!6"66~o\M\Mhu%hu%CJaJmH sH $hu%hu%CJaJmH nH sH tH h']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%h/hu%mH sH hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mH sH h']5hu%\mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%mH sH  h']5hu%P33_5!66777w8 99O::;?<<X=T>P?@4AABTC Dgd+gd`gdcgdhjgdgd']5gd']5gdu%gd']5gd`T666767778797c77777w8x8 999ȵreZPE::h']5hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mHsHh']5hu%PJ mHsHh']5hu%PJ mH sH h']5hu%PJ mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JU h']5hu%OJQJ^JmH sH $h']5hu%OJPJ QJ^JmH sH $h']5hu%OJPJ QJ^JmH sH  h']5hu%OJQJ^JmH sH %jh']5hu%0JOJQJU^J9993:O:P:z::::d;;;?<@<<<X=Y=Z==S>T>U>V>ǵǵǵ{paRG{@ hY$hu%hu%hu%mH sH hJhu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUhhu%CJmH sH hhu%CJjhhu%0JCJUh']5hu%mH sH h']5hu%mH sH  h nhu%jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJ!jh']5hu%0JCJUaJV>>O?P?Q?`@@@A4A5AAAABBBB.C/CTCUCCC D D DD@DADDDDDDXEͼ{{tmeeZZee͑m{hEhu%mH sH hu%mH sH  hu%hu% h`hu%h']5hu%mH sH h']5hu%mHsHjh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmHsHh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%jhu%0JUhu%hu%mH sH hJhu%CJaJmH sH hhu%CJaJ# DDyE FFaGGHHIJzKDLLbMM1NNO*PPXQ 7$8$H$gdGagd.pgdd| 7$8$H$gdgds)gd 7$8$H$gdu%gd']5gdRgd']5gdMXEyEzE F!FFFFF$G%G`GaGbGcGGGG!H[HHHH~sk^sSHh']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%mH sH hu%hu%mH sH hu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH hz hu%CJaJhu%hu%CJaJ!jhu%hu%0JCJUaJh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mHsHHHHIPIQIaIbI|I}IIIIJJjJkJJJJJLKzK{KKLDLELoLLLLsddsYhhu%CJaJh']5hu%CJaJmHsHh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJ!jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%hu%mH sH hhu%mH sH hu%mH sH jhu%0JUhu%mH sH h']5hu%mH sH  h']5hu%jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmHsHLLL&M-M.MMMM N#N0N1N2N3NWNNNN.O/OOOOOOOO㴦㙌~wllaYaYaYalH!jhu%hu%0JCJUaJhu%mH sH h.phu%mH sH hu%hu%mH sH  h&hu%hu%jhu%0JUhhu%CJ^JaJhhu%CJ^J aJhu%CJ^JaJ(mH sH  hhu%CJ^JaJ(mH sH hhu%CJ^JmH sH hhu%CJ^J mH sH hhu%CJmH sH jhhu%0JCJUOPPXQYQZQ.R/R0RRRR#S$SASiSSSTTTITJTTTTTT!U"UNUOUPUUƹƕtttmZ%hu%hu%B*CJaJmH phsH  hu%hu%hLohu%mH sH hw9hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JU hhu%hu%mH sH hhu%mH sH jhhu%0JUhu%hu%mH sH h%lhu%CJaJmH sH !jhu%hu%0JCJUaJhu%hu%CJaJmH sH !XQ/RRSTTNUUVWrXYY-ZZ][\\^]]Y^?_``gd']5gd1gdu+ZgdYlgdgd']5 7$8$H$gdGa 7$8$H$gd%lUUUUUUUVVVWWrXsXYYYYY Z-Z.ZZZZZ7[8[][^[[\\<\|\\طwwlhu%hu%mH sH hu%mH sH hu+Zhu%mH sH hhu%mH sH  hhu%jhhu%0JUhu%jhu%0JUhu%hu%mH sH +hu%hu%6B*CJ]aJmH phsH %hu%hu%B*CJaJmH phsH (hu%hu%B*CJ]aJmH phsH #\\]^]_]]]]2^Y^Z^^?_@_w__``````GanaŶwl_N= h*Xhu%CJ^JaJmH sH  h*Xhu%CJ^JaJ"mH sH h*Xhu%CJmH sH h*Xhu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mHsHh']5hu%mHsHh']5hu%mH sH  h']5hu%jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH hhu%CJaJmH sH hhu%CJaJ!jhhu%0JCJUaJ`oabbTccd1eefgDhhijkk_ll~m&nnoQppTq+gdXgd']5gd']5 7$8$H$gdu%gd 7$8$H$gd*Xnaoaparasaaaaaaaaaabbbb+b,bmbnbbbbOcPcTcUcccccλλwlw[!jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH !jhu%hu%0JCJUaJhu%hu%mH sH hu%mH sH h hu%mH sH  hu%hu%hu% h hu%jhu%0JUh*Xhu%mH sH  c!dddde0e1e2eeeeefffggggggg-h.hDhEhhhiiʿʸտʧտyky^yտOh']5hu%CJaJmHsHh']5hu%0JmH sH jh']5hu%Ujh']5hu%Uhhu%mH sH jhhu%0JUh']5hu%CJaJ!jh']5hu%0JCJUaJ h']5hu%h']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH iijjjjkkfkkk5l_l`llll~mmm%n&n'nnnnooøøÓwdYwdwhPhu%mH sH $hPhu%CJOJQJaJmH sH !jhPhu%0JCJUaJhoahu%mH sH h']5hu%mHsHh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH!jh']5hu%0JCJUaJooPpQpRpvpppppppp2qSqTqUqVqqqr!r"r#r$rrrrrϾڣژھfQJ h/hu%)h/hu%B* CJKHOJQJaJph!R1h/hu%B* CJKHOJQJaJmH ph!RsH 1hPhu%B* CJKHOJQJaJmH ph!RsH hPhu%mH sH 4hPhu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH !jhPhu%0JCJUaJh/hu%mH sH $hPhu%CJOJQJaJmH sH $h/hu%CJOJQJaJmH sH Tq"rrstuvwwxyyz|}}~ˀ|BvCb 7$8$H$gdu%gdu%gdX+gdXrssssstttttuuuuvvvhvwwwwwwxxާޝӇާzodYާLjhwS hu%0JUhMVhu%mH sH h?{hu%mH sH h/hu%mH sH jh?{hu%0JUhu%hu%mH sH  hPhu%hu%jhu%0JU4hPhu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH !jhPhu%0JCJUaJhPhu%mH sH $hPhu%CJOJQJaJmH sH hPhu%CJOJQJaJxxxxxyyyyyzyzzz{z|zzzzzϼϼϼr_rJ11jhu%hu%0JCJOJQJUaJmH sH (hu%hu%0JCJOJQJaJmH sH $hu%hu%CJOJQJaJmH sH %jhu%hu%CJOJQJUaJ7hwS hu%>*B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH 4hwS hu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH $hwS hu%CJOJQJaJmH sH )jhu%hu%0JCJOJQJUaJhu%hu%mH sH  hu%hu%PJmH nH sH tH zzzl{m{z{{{}{~{{{{{{{||||||||1}2}ڲڲ~iU~'hwS hu%CJOJQJ\aJmH sH )jhu%hu%0JCJOJQJUaJ4hwS hu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH 1jhu%hu%0JCJOJQJUaJmH sH (hu%hu%0JCJOJQJaJmH sH $hu%hu%CJOJQJaJmH sH %jhu%hu%CJOJQJUaJ$hwS hu%CJOJQJaJmH sH 2}=}}}}}}}}}5~~~̮mX=2hPhu%mH sH 4hPhu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH )jhu%hu%0JCJOJQJUaJ$hu%hu%CJOJQJaJmH sH 4hwS hu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH $hwS hu%CJOJQJaJmH sH :jhu%hu%0JB*CJOJQJUaJmH ph""sH 1hu%hu%0JB*CJOJQJaJmH ph""sH 4hu%hu%0JB*CJOJQJ\aJmH ph""sH  ~~~5ʀˀ̀#$BCnoyrgQBQBQBhu%hu%CJaJmH sH +hu%hu%CJPJ\aJmH nH sH tH hu%hu%CJaJ hwS hu%h)hu%mH sH hu%jhu%0JU$hPhu%CJOJQJaJmH sH 4hPhu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH 4h/hu%B* CJKHOJQJ]aJmH ph!RsH $h/hu%CJOJQJaJmH sH !jhPhu%0JCJUaJo{|}~%&<>efABCDvwxԅ³}}aӘ³ӳ³³F4hu%hu%B*CJPJ]aJmH nH ph)%&sH tH 7hu%hu%B*CJPJ\]aJmH nH ph# sH tH 4hu%hu%B*CJPJ\aJmH nH ph# sH tH 4hu%hu%B*CJPJ]aJmH nH ph# sH tH hu%hu%CJaJmH sH !jhu%hu%0JCJUaJ(hu%hu%CJPJaJmH nH sH tH .hu%hu%CJPJ\]aJmH nH sH tH ԅCD $&/2:=>?FIORZ]ghopwxʮʝyyygVgVgVgVgVgVgVgVgVgVgV hu%hu%0J2CJaJmH sH #hu%hu%0J2CJ\aJmH sH hu%hu%CJaJmH sH (hu%hu%CJPJaJmH nH sH tH !jhu%hu%0JCJUaJ7hu%hu%B*CJPJ\]aJmH nH ph)%&sH tH 4hu%hu%B*CJPJ]aJmH nH ph)%&sH tH 4hu%hu%B*CJPJ\aJmH nH ph)%&sH tH !ȇɇχЇևׇއ߇"+,?@PR^`ͻ͙̀ggggg1hu%hu%B*CJPJaJmH nH phsH tH 1hu%hu%B*CJPJaJmH nH phsH tH !jhu%hu%0JCJUaJ hu%hu%0J3CJaJmH sH #hu%hu%0J3CJ\aJmH sH hu%hu%CJaJmH sH  hu%hu%0J2CJaJmH sH #hu%hu%0J2CJ\aJmH sH (`jlsu9`abc!"t漮tg`g`tQgFgh']5hu%mH sH h']5hu%CJaJmH sH  h']5hu%jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%CJaJmH sH hu%CJPJaJnH tH  hu%hu%CJPJaJnH tH 1hu%hu%B*CJPJaJmH nH phsH tH 1hu%hu%B*CJPJaJmH nH phsH tH b!_.ĎM‘hG͖dǗO  7$8$H$gd']5gdAgd']5gd']5C9_`-./ĎŎMN !lʻʻ旌tiʻ\h']5hu%PJ mH sH h']5hu%mH sH h']5hu%mHsHjh']5hu%0JUhAhu%mH sH hAhu%mH sH jhu%0JUh']5hu%CJaJmHsHh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%mH sH hu%mH sH h']5hu%mH sH  h']5hu%lm 1‘Ñhԓݓhi̔}"GH͖ΖGdeǗȗDOP̿~oh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJ!jh']5hu%0JCJUaJhu%mH sH  h']5hu%h']5hu%mH sH h']5hu%mHsHjh']5hu%0JUh']5hu%mHsHh']5hu%PJ mHsHh']5hu%PJ mH sH h']5hu%H*PJ mH sH )  !k֙י~Ԛ>?@kl67ӟ෬wpfbWbhu%hu%mH sH hu%jhu%0JU h Nhu%jh Nhu%0JUh']5hu%mH sH h']5hu%mHsHh']5hu%mH sH  h']5hu%h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJ!jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJ]aJmH sH " ֙~>k6([gdKWgdrgd']5gd?{$a$gdu%gd}/Ugd']5 7$8$H$gd']5u'()վzo^O@3jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH!jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%CJaJh Nhu%CJaJ!jh Nhu%0JCJUaJ-hu%hu%0J)B*CJOJQJ^JaJph hu%hu%CJOJQJ^JaJ-jhu%hu%0JCJOJQJU^JaJhu%hu%mH sH h Nhu%mH sH  h Nhu%jh Nhu%0JU֣.7i[\~ťƹtƕiiXIhu%hu%CJaJmH sH !jhu%hu%0JCJUaJhKWhu%mH sH h']5hu%CJaJhu%hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mH sH hu%mH sH  h']5hu%jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%mH sH }ڨ2m٪[ȬجJ­`*ذ\ 7$8$H$gd#tgd}gd']5gd9gdpV 7$8$H$gd}gd']5 7$8$H$gdmj+%_k}~¨èϨڨۨܨmûèxldYèMBh']5hu%mHsHh']5hu%]mHsHhu%hu%mH sH hDhu%\h$hu%\mH sH h$hu%\ hz{hu%jhu%0JUh']5hu%mHsHh']5hu%]mHsHh']5hu%]mH sH  h']5hu%h']5hu%]h']5hu%mH sH hu%hu%mHsHhu%hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%hu%CJaJmH sH 23Lmnoê٪ڪNPZ[\ȬάЬƻƩqdUdHq=h}hu%CJ^Jh}hu%CJmH sH h}hu%CJ^JmH sH h}hu%CJmH sH  h}hu%CJ^JaJmH sH h}hu%CJ^JaJh}hu%CJ jh}hu%0JCJH*U h}hu%h}hu%mH sH h}hu%mH sH jh}hu%0JH*Uh']5hu%mH sH  h']5hu%h']5hu%mHsHjh']5hu%0JUЬج٬ڬ!>IJKs­í`ap*+iװذٰ lmøtibbWOWhu%mH sH h}hu%mH sH  hlhu%h']5hu%CJaJhu%hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%hu%mH sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh}hu%mH sH h}hu%mHsHh}hu%]aJh}hu%aJ h}hu%jh}hu%0JH*Uh}hu%CJ4[\]5\]^´ߴۻvk`UB%jh']5hu%0JOJQJU^Jh']5hu%CJaJhu%hu%mH sH h']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH!jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH hu%hu%mH sH jhu%0JU\]ߴtf0ηaX/8gd&.Dgd\ngd,Cd-DM gdu%gdzgdz$a$gdu%H$gd%Cgd%Cgd']5 7$8$H$gdwcgd']5 7$8$H$gd']5Rstufgh /01QηϷз̻~tjt]PE:3~ hu%hu%h']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%hu%CJmH sH hu%CJmH sH hu%CJmH sH hu%jhu%0JUh']5hu%CJaJmHsHh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJ h']5hu%OJQJ^JmHsH$h']5hu%OJPJ QJ^JmHsH$h']5hu%OJPJ QJ^JmH sH hu%OJQJ^JmH sH з8`abct~й4XY/0ϾyngRDhu%hu%5CJOJQJ(jhu%hu%0J5CJOJQJU hu%hu%h']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH!jh']5hu%0JCJUaJhu%hu%mH sH jhu%0JUhu%hu%mH sH hu%mH sH hu%mHsHXtz}p8967ⴣtieVVith']5hu%CJaJmHsHhu%hu%hu%mH sH hu%hu%mH sH hhu%mH sH jhu%0JUh']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJh,Chu%CJaJmH sH hu%hu%CJaJmH sH h,Chu%CJ]aJmHsHh,Chu%CJaJmHsHh']5hu%CJaJmH sH 64>{p3jk'j$a$gd']5^gd']5gdlbgd']5 7$8$H$gdu%gd9gd']5456)+,-ncWOcO=W#jhuohu%UmH sH hu%mH sH jhu%UmH sH hu%hu%mH sH 1h nhu%B*CJOJQJ^JaJmH ph# sH +hu%B*CJOJQJ^JaJmH ph# sH 1hu%hu%B*CJOJQJ^JaJmH ph# sH hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUhu%hu%CJaJ hU~[hu%-<=>?{| Hopq34EǺ|l|h`XܺM||h']5hu%mHsHhu%mH sH hu%mH sH hu%h']5hu%CJ]aJmH sH h']5hu%CJaJmH sH !jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%]mH sH h']5hu%mH sH  hu%hu%jh']5hu%0JUhu%hu%mH sH jhu%0JUhu%hu%mH sH jhu%UmH sH hu%hu%0JmH sH Ejkklh'(57KL.µ”Š{pdpdpYIYjh']5hu%B*Uphh']5hu%B*phh']5hu%CJH*aJh']5hu%CJaJhu%hu%hu%mH sH jhu%0JUh']5hu%CJaJmH sH  h']5hu%h']5hu%mH sH jh']5hu%0JUh']5hu%CJaJmH sH h']5hu%CJaJmHsH!jh']5hu%0JCJUaJh']5hu%CJaJmH sH ./ghijkq_ +,-t012ȽȳpghDhu%CJjhDhu%0JCJUjhDhu%0JU hDhu%hu%hu%mH sH jhu%0JUhDhu%mH sH Uhu%mH sH h']5hu%mH sH jh']5hu%0JU h']5hu%h']5hu%B*phh']5hu%0Jjh']5hu%B*Uph% Whiskey E, & Taylor D. Restarting clozapine after neutropenia: evaluating the possibilities and practicalities. CNS Drugs. 2007;21(1):25-35.  Rajagopal G, Graham JG, Haut FF. Preventio of clozapine-induced granulocytopenia/agranulocytosis wiht granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in an intellectually disabled patient with schizophrenia. J Intellect Disabil Res 2007;51(part1): 82-85.  Conus P, Nanzer N, Baumann P. An alternative to interruption of treatment in recurrent clozapine-induced severe neutropenia. Br J Psychiatry 2001;179:180.  Sperner-Unterweger B. Czeipek I, Gaggl S, Geissler D, Spiel G, et al. Treatment of severe clozapine-induced neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): remission despite continuous treatment with clozapine. Br J Psychiatry 1998:172:82-84.  Hgg S, Rosenius S, Spigset O. Long-term combination with clozapine and filgrastim in patients with clozapine-induced agranulocytosis. Int Clin Psychopharmacol 2003;18:173-174.  Ghaznavi S, Nakic M, Rao P, Hu J, Brewer JA, et al. Rechallenging with clozapine following neutropenia: treatment options for refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165(7):813-8.  Petrini M, Azzar A. Lithium in the treatment of neutropenia. Curr Opin Hematol. 2011 Nov 24. [Epub ahead of print]  Tigue CC, McKoy M, Evans AM, Trifilio SM, Tallman MS, et al. Granulocyte-colony stimulating factor administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant 2007:40:185-192.  A.R. van Gool, M.T. van der Velden, A.W. Oosten, E. van Meerten, W.M.A. Verhoeven, A.J.M. Loonen. Chemotherapie bij gebruik van clozapine; een verhoogde kans op agranulocytose? Tijdschrift voor Psychiatrie 50 (2008) 10, 673-678  Jnsson AK, Spigset O, Hgg S. Venous thromboembolism in recipients of antipsychotics. Incidence, mechanisms and management. CNS Drugs 2012:26:649-662.  Wolstein J, Grohmann R, Rther E et al. Antipsychotic drugs and venous thromboembolism (letter). Lancet 2000;356:252.  Le Blaye I, Donatini B. Acute overdosage with clozapine: a review of the available clinical experience. Pharmaceutical Medicine 1992; 6: 169-178.  Peetoom JJ, Schulte PFJ. Coma door clozapine met benzodiazepinen: de rol van flumazenil. Tijdschrift voor Psychiatrie 2004;46:185-190. +,1^DWtuvgdD -DM gdDgd% $-DM gdDgdD^_DEWXtuvķvvokd hju5\hl~ hDhu%hu%hu%mH sH hDhu%CJaJhDhu%CJaJmH sH !jhDhu%0JCJUaJhDhu%mH sH jhDhu%0JUhu%hu%mH sH jhu%0JUhDhu%CJ hDhu%CJ^JaJmH sH hDhu%CJmH sH 61h:pjBP. A!"#$% 5DyK *http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/yK lhttp://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/yX;H,]ą'c$$If!vh#v:V Fl t065ytT$$If!vh#vV #vp :V F t065V 5p ytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v:V Fl t065ytT$$If!vh#vV #vp :V F t065V 5p ytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v/#v'#vI:V F t065'5/5'5IytT$$If!vh#v'#v#v:V F t05'5544 Fa$$If!vh#v'#v#v:V F t05'5544 Fa$$If!vh#v'#v#v:V F t05'5544 Fa$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZOOOOOOOOO0(55n5S5R5555 / / pZOOOOOOOOOyt]kdm$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZOOOOOOOOO0($$$$44 lapZOOOOOOOOOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd!$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kdM&$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd'+$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd/$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd4$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd}9$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kdW>$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kdC$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kdG$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kdL$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kdQ$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kdEV$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd[$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd_$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kdd$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kdui$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kdOn$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]x$$If!vh#v#vn#v#v#v:V l  t 6PY2O0(55n555/ / / / / p2Oyt]kd s$$IflrU p#l(n  t 6PY2O0(44 lap2Oyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kduv$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd3{$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd $$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / /  / / pZOyt]kd˄$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / / / pZOyt]kd$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$If!v h#v#vn#vS#vR#v#v#v#v :V l  t 6PYZO0(55n5S5R5555 / /  / / / pZOyt]kdc$$Ifl U 1p#l(nnSR  t 6PYZO0($$$$44 lapZOyt]$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#v:V F4 t 0    y%55544 FaFf4g˥&ytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#v:V F4 t 0    y%55544 FaFf4g˥&ytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytj$$IfF!vh#v#v#vP #vb:V F t 0    y%555P 5b44 FaFytjDyK www.elsaad.comyK Fhttp://www.elsaad.com/yX;H,]ą'c'Dd D16  3 Ab'(&V,.W&6n&(&V,.WPNG  IHDRUsRGB pHYs+IDATx^}|UEK{!@!APĆ }vu] vŲ.+*,(,; {IHBz{/'N&wk>/9s;s3s朰$D@" H$D tQD@" H$D@" 99$D@" H$@! 0)D@" H$D@" D@" H$D \uW" H$D@" HCND@" H$D@"bHC.:L+H$D@" H!'ǀD@" H$D@" 1B:!WZEgee 4(66V*++׭[w1ҥgac;vزe %$$ <8--Mɓk֬)++C:V! H$D@" H$qBՐ=6cƌSM2d믿cmذ;\z5J~O<'[ /DQСC=A|XdaMuV Q0CBtn w>3{ѲeLJU>|rI$D@" H$=Cp&B;v o0*'0B0`omJfCGjg)'Oy?d%D@" H$DH$pNEN5z[o!i%aǒ Iڳs(QKD@" ,%YD@" BoGpT`k;w֒ՋnR8\3()62?X$|7w-D@" H$D@" b7ߌ-ѣG1J+&nbAAݻW~'0 sEvE,&H$ RjU͗H$7pFn7%l9}+(##Cݒ%KL2Dt[~HCG%H$@I$@+D ;#''9XA#Kܖ.v-H5$D@" H$D!چo"8G'4i=#F@sX0qBYR" HZtZW" Ha-fXp_L Cӧo|ٳ'vXxc7#PZ ?,d\ˆ!.o*p%cBƟ)v?GmlvJb_Hh g/X&'4,*/p?Te L/OkL2,$FhjaN`w 2IF†=X2T},)I$D@" H$OC-Kf#Pa$;vH kӦ+**m۶cQ" H$D@" E3» Q-ǵPC7|?xvsCUq֎]4{y8Gs riMG?K"  q/,&I$Yam4$!|hSԑ 9"@KtMϧ0өW؉8۳>;uTڊbZΛ7OdȉY%YF" ؅@6䴭 7G" =78RuE} # 9t m5R*|cv1|6l0p@x饗~mlS-:}2n$S 4*ڏ4Tr>ג<9|pta wF۸o H*0tgqLAǖ.];4e[$#Kw5K& Kz?%D@"#ma%kTa +OV\3`!=.8VVV2(Fb 08_;=TahX ,KJ$D@" H$ %n}+s䖖GB!H BHA2s-$8؎&g=!\(i[m?)x5D@" H$D@" h@XGL V\`®D" H$D@" ,JYn]׵KCK u胢w5K& K`H@Fǧ5K&Z,=)Y&=u p|KC.˪%D@" H$(.,%dɤ!]'H$D@" >B٘E UPzaiȵ/[,H$D@" 5ȅRÅ2 YNVZ|V~$IC.H:B!H$D@" AYBvP9cW&DmҐ bH$D x;xJtAΓO #c HGYY=T~֬ϞQۮxo _LD=iWZZLD"E1Ln3I`B1!8}S݁+p'6u.WTrBs$lٲW_}>۾}{=<,'<3{8С9dNNNll-Yb/~'Ǐ't[Recddd`rw[R+9R0Sرcݻ7ZϟM7beca~Z6Y}]}6X). ߺ> HBp.66]%X@F42駟{1C?40gL0K,y}Qgbd޽߹sgn~gcY]j|fafE6j4n{&%gNJǪYY_W={?4#n-9Y1 xEU<1cUe+ 23V(3<,+h#Qrv JmK](S*JG~@CNVo.9n P4K~dz:&R^y=0qyɠ9s&L|MߐCaÆKvMU 5 2dҥKEhǎ˨@J'N(8snCg]jLnRgNF?|o!?`ĈoiӦٳ'55u>Z-`Y Cv7>vAonB*:?O; *]ڶ+ԲK\mQrC<ɨܤhh6K'k*ע#>PӢbs]i;YsɊ˚ i)l{_.h/R%|Ze =ܸE[iUVs1{~#\eU(b92>۞n82!@RO(Š}mX.O=Tnn< 2//2,3f*᪫:SLavX 9\hLˌ.Lo00^|C2y&MD%mon YM3_Y_Ǔ`Hӟ0*@Ŗ3$Ih*(u,|2nΰpLcZti Bͭ(v?|+NO]S X8%M-J.ofȵI p Ѫ2HΞ",L&sQEV ?iA[no':iIu(Y8a.{z$L# 9&L`&Z۰aɰ0 E$W_ R aO.\=mMOOǴ_ ڟ2X(zvW^y7 @r4$P/*of}>或>Y>H$lNsU) 7hhN5yV%Ǔ뙦jD 6"<+ΨI$l9CN2!ہ=7`џJ;4 [ƻtqʬL=^݉s/=[ۼ1|-?' sN׆]T/W@F4,8_`۲e 9 w1ehdmMEXUs˗/7AO  SP/ =gbp= c S,k͚5-bfg@^FMnf[mv޸V҄gj_Hh g/X&'4,4sYY;/`m⠽7ؚ!, R hY3ޖv; tZiH !GrɗKkȩF}i0gL,Eܦ !fqsKх!WEpV`'fn%hJ5QqK?zh,$X/}6O]K/ԔXI_WN[^l[uG¸㋒XuF>l_0<%`FZȧ}>njwKw` ck.:) ?|&9IHXq ?>hʾ{U`$`S^0)euE JdOȔgWÃ3 IC,b!YGO R_s5ؗeхX3,qz|"U^V"  hl:²2LpT(KؐTR 0Z[i\@U.db,f OxFrnyP Y\1< Y@!g+I!qM&; `{VA/< [񊋋qa>E$SD  ""qpD샵0'xۙ @sKH;C%Or⇸ |Ie}l9S l`u l6;C6'WuY{ְ db,tJdn8#wO=xx:x !:Q JXE }!YC/4FwiSB"mĭg),6h[-HZ!̹nfA޴Px˸+}AQx†d{ا>hܖ!!aaĽKMC04y^xlXIxU5A'v/`g6'bvVJf9cq ƨj#sDtE@Y$h>*/"m-o G CZLA'r),y_Åҕ](+2BאO"oƀ4B2H[-"[=tt+T)xc`0NOGF !v|XDEpgSe3448LQ9\({lkw{}dm.8 J,/ $QY!^TaA1i`b9{lU@a8q !t+T'I31KnX5o~rD4b@iK 2,5  ?|C aA3ͻ]eF%1߈DDh;mBBP ZGliA)l$'!T0 p)D*]?ph#vU.-~;CAmQRۗn"ʮ8jtQS??Z($-) 7Pa(@x̙3pݮA0q(fyjإdg?gx3#{ F4u6Ny9Q SJUFa6?uMF&̛H}3CѡuIi6@!/rEO9ɒG#яԃRA66/F5F xNPJW\(?{PXB IiF/:SD[+󺄪vCL+_{u҅n'[ӺОw"*L$( b{> 46teTfє3Lbj;(3`JEaQP#!.nyFcNQ)Z S#ʫ6:lxLWB2Kml) SmR8cǎ aA\pe>}T*q_8?7G7 - /ch|%3CB>AS}Hů .B:X$.ރ?+D2z #y fcbT$0͘lJo8dF Qa>z<5C2XćUImϖw@:$ם 񢉹NOz5 [n|٠BEl_ǟ4) 8P\C.{_wB "iy?xw^Vh&b*W'IDZ3; jg#k_ e ۈPqa&9{h4 ٨$F”)3K,%7<5#}3kk$}_tРAtUS[ڴ&߃.5!JH38%\(E k8tiO܍ '2M7=L1JC;uC04MdLM;YAnüXK9?a zT0??=ŋ[P)MJ.6BU0}jZGyU8$̊CK1so֡,4D*)A$~]pRV %.PFme\]k!H^;Z@4u1꫘ i^8I#Z"ww\ΟWsNtZjr)FvPa}9) YݻwSf1; +<͞Šè\)ه:=>l xSJ,҅2pCr>5C9b/ zw<]Z]AK}qO4aSh)<T<ҬŒ֑+:p2V?9db'l3Z`YR"s).y.>揾ϟ[,WA$-홺233ɿ]{YџLcςXv9ژuU5p*L`D1 3ۓΚ?:IO=((M\(Q^"{[}@PBD y p]aiL1 s`1`T@A8!CyFPh`vKeZԄs 0~UlJc)-OH"XF[r4 NyШl,& Q e e`72}KE|IFcXp7E,f'>#5ժ #4| ᵴU=BŘ=sWP,By:w lMtܗ^3K/ 9S= mGٰ,JSL;U\L0ኊ(`)Ӌ8[8=) ˓/0z` zZ”D @.={ȑtgv yⶮ O2XKp*W0 9)Z)v?Nv=hÂFp?Uha6DI )IhЮeSv\a.f60T=9|z EOSQjoAP"B%(%O)Gѥek!<}oI(; 59}6bIKpf%'xLXlÓo'bk %Å Md:a8$XvS"om3e6Cu߲#3;=ԽHwCji܀fzSEYY/K:V8E(3=ʘ3$~, =!01cp_'gAݎlFj![K'\'YL &P1!sw{N_E|+*Gn =mHB%q87J pOGDcW !oCb!7ɖ'U)ndQf>ZĠ: 6$ZJF1_IU X! {5Ħ{lgzB:aS#<ā2SHr1S@FP\؀w fE2&ByوBya%yLTB9kw3lrYE풳S n/Hodt%lvbWUtzXTـ%~܀~-$@:1\z1::n8͚B/ 6U4SSCk<ɏGZS\ęYs·)fUFTmWfeeylaw| `tc(;vL5&(l4,R=q$;vRCRTذFd,s%l!:LC,n$3'(;[RjTk7`N[^@f iȉ7ѐcV铦 s  t(֢0Wbt#ۘT2ܡ] $+阅xJ@ B:Vbi=q hݯAWYG 9PTy_" 9#D6[!8,ȁvްcy.6p -N-5-&4<==ٴcQpƒCي4@ g. 9qKzi)b g/4#G͎oDЖ3AOX妕rT"-C~ МZEJ"Bp:Rv>.N^K*Yb^r}^Z5 :#^!'wtZZ'\@u Lݮb搩 Lp͊#v+l4 k`H>F.JG,bV5xh- К8kZ:MeV`#td$AB{"߻9!VQ(8 \&-<}rd C+@r:P5ii줹 ;B8/) YL" 4C.BT%@@݈cS8.- "@#\e[8 (:GZ<#Ѿ^"t2 `By^tß+d\)9?l ȱ)rNy )#% %g-Кn$}q  ,);+[BI:Z?_?N[jdFT*Ux!HB CJ6&<#̑U0/SP}kUnM;Z-K t+M*GiŵhҐ3 Y!HX2HPFt,EW"U3DD-p|Mdk1EE4K'HixYD@" hI @, \(_ܒmH$*B Y HPb쾵jva|З\P"$Pe) P9)D@" <p"Fץ eCJ E. nW\(# H2x\(Q\($`%rU fF>;'S&ɓCQXb~yDcǢO:g̘1tP0nfb޷o_Xe}K/)%^zUW]_}U:E"Q+Źɒ@!P@U- "fO'IrDvuD -G" pYOq̬hHi6 }rߖR7 *7߂$jerI{ɄKߐcVt^6lh85`}]}0}]$F100a'[Yqo8LA0Ytxni٧$@"`mJ IJnOosll:]]& 9|$^DVXCƟD_rF膋+B'~4zaS}p‹/Аc{kiiinxKڜ9sxC {}={DO>l<֯_ʑ M쿁ռyXyycpÐCr^ I4҂Fp)/$rs$pD뉼Erv$H$  o{vC.[Z`Bg% ÏЊ!g`t.Y>} {w!9m4ފ]lp$?G4hOa oOIs0a* HZ9H_H3\(W(Y=d0rr~e9>#nIW $1K%X^X! t*dh~[}tt Q(XJ${ID11ki(aoTa}T&T]+y8hJgˋmǩ@/==?48Inir۷o' ]lfc=&ґ:;r"ޗұ}/vJbwhq L/jl9Ƒӑ1!HP`^)JJpj$ U B4k/k,&H(@mki[\1v:ٶ]kndZϙgh@c[ 7EeX8HfPݑ38FDE6)Z~L2ygӏ˗Xl,@ԩ*GOD@" Pof8SIt%58SM% Nd@a%8lX5Y$RDpӕoʂF`iQVܶmhfT ƍǏ? h#aTw-V2HA.B,.T'6BM-V˪ӫ%}BHMl$?!P>."$f@\.tص|C!ѣTrɒ%:wܙ]cǎѝo]N8%1pD^/9R G5&Z"H!eX >721e5N" xDY"ׇ}) e fc$ gaǩr[lDI"ҥO?DRSSݖg3D2DfBGI en C,_ >JJdgI"a=w7>@W \(™ߺr@gHx2ͧG:?Ti_Bz[c\#g e7| RvLPZtQ<9 ]]Ʌ±`{5VoOk,/X,h/ ,&Jar{SmQ_5TE:spdž g^dk䦨LGe!<⒭D@" p\P07R %Yc%'Gh.XFKk'k*񯲾1KEw?Fr?# #DfAF#9RoB˦ Ȯ9R]}c.Q/#-?BV^}@CdA,K`9ks HJswZ*]Sv;ﾇ#tJń]5̉QcuG=E)Y犂Ǫg\w=|b/ rm-9$Ȃ}HT< ..02slD[ڣM1d*[Q}*b70L ?. Xy<hpĹ^C;d(vTF\ vVJUm0=)=3BXu=B-9nry8A}l";J OTWԠԶ342<lܷk@[B*4k"/5ꃎr6G{t]p5DA[^?L}*2mߏ!<@*r7ge*V:&qU78gaMyœ s;\m͞ʹ1ykǵ?CʓԘ:Ӈ <.gn{CB+.&,[簈ʊJ8vxEşUԖw @Ҽ`YXyRqLl(:fVZUt'Q)RYc_mXGqI`c *\5_J/JF^-3UŋZ F%.TQM@Ǵ]բA  P[q3բ/! ,>Nu/Ag(S͂xz$ƑӺvSF?7)qW'W`l̓GVtVb/P|Qt,devbwӼYʷAMU$5L4tKS4ALOK表hlw .HmyG6o:&@َ]vke4rg>,ˎ͸:Kv綏,XdBSt^N5 Ƈ~`c `ᓯ46™1,y/L`kVZU}c(@CJ Z 6ԍi>otGp k95?2g׸,8I;#IG O$k=I}3oz]\]Sч}iVD</?CoxE趙bhI|+xxZ,`ybj^`WN"ӽڏ6SƑߓUU# eXʡ6Q]QWpTYhcWZFJ;ŰE1aȕ\_eeS5.rUIM֮7@_ޮeGPI((q_aX޽Q+S>xr ر#`R~$@!G/yTӖyz#.2OZ2r,;Oue|' hɪڎ?eW / P+Y)hKlmN9To0RWRΡs#I?@v紛r{bL 9$B‘ӎ! e=ݣ7aH$ORE qZCCq.fo|-ilv, Ljӹ>埑|'OLOWBZ{7x@ف7q8x $%S۰aq޺馛*X(+m9mt;9k- 9.~W<S^Vk,6p썚m*l"a f!d*j6QvQ r`D6-@ʮeǶkt H V#au͢4Qj"a͂y͂V#af x˩D!7 6vkhSlgrRbeIKwXhQYmt-bF64/'Bѐ@~@xSک1ɘVrxTFH I+lA`Pφ 055]u)sjsbYaUzyWd)d.gEДS+p4"X%GN+7ЉH/*MnP&Ow# ?VJWTT6F,Uà(vᴄƌaS p.%%*wt"I*۾};RG~מ8KbB#ƣ",#Rv9~?I"h]CUFd,?T3 uH Ll20;rycXLk6̄pQze>UR^qBÒ#GPBPY{mC%X`1A@ZF1Dd8)] S89[b]) թH+dbpѣ?ws޴S厜H2D @̵JSZq޴6HRxSzxH<"ʈܒ~ܦdB9kdzƨm UJ}FgeV ˖?s= ړOXqR y7꜑O?B&h,[1,CbO!E.ۍ>1sP2%2Dkǟ:]&^k@v{kn Dƀj|kր-dposlv$}cVXؑ AOmP-KŞ\Xfa S|s KNq #bxUV)1%>Q'׺\~dxxn|*T'is';f$^-7VKGYGQD Mn;:Jxjz5N~YPIxLt(M?߽KTo㛾tf ,3Mt\(UWQc/92qWr{q!).C\a^( 9}UYb o|A`R"VLd<%k2%QCSO-‰f'K=Fvtv8B6aQjႿ 麍"GFPh[f񐔥VIVSUT#`Xu!Znz}?]}gSpg̮ϟEz_w|qgÃ6 s"3TW EJܹkb+j-O%2hT[Dy\&% 92)pDB|R?EkiB)JS՗3nPPQQ0J.SX8}m##睊A&Г5>nEt$Ot`lTԻ\}{…#.n盹߾St#xG- 9 O~ulpF.Cjj<㺺[L?PRsYO(C˖~UK|YժLh>2|4lUⷡ#)TX.@6G?kk Z!7}?EmAɕy2~.;7oϿplξhԅ={}Ґ3Īu@G{lZ!ܺlmH#,);+?.>#x>Θ}(rXq-f Bա_}~kUf4s HX5PnY?P?~as;pҵҰP QfYD ,)B%(WQ(+=ɔl1r$ -"@)F.m@1joX$t@ʍ}?wD\}g-//*q&Hf#c(%ų5E} CpYD̝H +NB8%.|I\F&jG#v:&N(^RjY!w6xxZ,`yb-fpDEt6`z}8}jP" eҢgUͪ5"OH7.甾Sg s/X#UMUPTD}+.ʜo}dJ38ߍ7!g1Y^" F.B%GCJ_ Ix@kV"КPtBW"U~tyG98{%KU%K$K r[68Pb쾵s Ĥz${GѥekHW s?}`W\iPN7 IiIGH1$G @q"(\(}y\(}YoPK.Gj@KE " JG{\N%J@.\(mcYpة.r-υ2؉+Μ9_|EU ں#|6(*R jAJ))XU^ &#XR Tt=D$6,'D,r:)-Ov+Q!dPwݿ6&l|AxtW큘|AUaY9c'c$HL,?zןW&_ju\mymQ1ߜ0D/WuJ G)"FR[\R_,Vt+zgƍꊈGHI7'|Mѭ[$y O2e<Ҹ+R&49*Ro#3cT3~Z-l+S޶VcH'ZvH#sBS{IƦOVwOo]*R=1tqT{u) m5ZMNٽ59f6oDC@0xb*!ot|:r~H 7`f]qc# efj*U ej.'&d@UiP#wɂ=z4˴h8ZVX1l0ȬLYㇾs˸#>Q 9Xŧ ||~x#N[T HOyl=M:Xg_:],#G,,?6oΓt!{5DAgu+kS\PߠLEቔɵ⹭DӪ6Fq\MywyvdKdJӡYcy naX+b$5ǛidbPdI9];c*Uw?/@drRLvSuHmb+[.2ⓥ|^3>_uYi_E:T,B@CB"E eB_ǟI"o|Iy9`dJ 9_XMgxۃw^U]*כ(k,IZM* 5`K.> .wq}d7|vJb~`(P(Yڿ.byP3sQ(mJCwZ$t$r=ZJ&erqB xg5IR ,$',&2": oO|GV6FŇp_ҷT2B rD4F_{-PݺQ(ařTtz|)q~HMzkO_&K~;ʿ9998ɪ%G9E Jo| ˾$Fg`(J:D=Yzojɮ )Pmy_cDpf%2}eDUQ(#m"oP=VŠ Ue|G֜@O.؈C!Ҫd>zo2qvTmQ1(25 9|,:$v-@$j/s}uZߒwU}  `ѱNWO5)!tl]C3, \dx@4Zo!i%x@`j<"“*RV'&JUR7fѱE1bK8UKJY \)mstO06jcz~y^nhPßB ;vl6m=7C<S+9⋪2ǐ,$iȅ0`!h:2%3eee7|/LBe|,Q)מ|JsoG7H"eď8!Hc͛w-{t" %N?}_L?T x,  p!nN*vmx$0+0< iQ퇓EXۂq>… -hKS/X&'T/R!AhhO]:BOk2[>.02VOkƜP>s=кVyi{qkYvu>rgꐨI琴9҂4D" h p!n oK/4i$q+믿n{'m`~^:CN4?{1Olq3nU$Z|+eB8+f䦢P…Q(g|:Q(3ڶEVNC9X;LD-UtR}(,,^=sV? m;waKX[`;"G!Ca/` V38ð - {o,T̴y~ R6%e"@lt+oBAoáPl/ P0-/"jT-Uؔe.htI?B$?8hSV*6o$AIP?0Uq -G,uNԖdɒ~5".=NIIfѣU=Q2DJl?26jRR,IƤcǎ(@_lق/2'k:7eDF!iy̳o_P$=xh~5)eAHڂJBDDBCb3nӺBF?Uj6ؗ_~ Oxی3L-OG~7",Îm_m1LDeo4MۊZ yo>TPҼ![R 5rli*rb6H,"LBGdrn&fVFK mAkg   u vׯ *3yyCsDr + B{.K-|H#L_Ԉ0-<;n]t:g178s.ɔl m9_X-TH 5-$V٢-[*pMZ0ō%W0 V{a'Q+**}2aj1T*uf4Uiȑ]h'aءZא< ɬސ^ck[jҐ<)m4UL,P\Ңb+ግ?O4v+uHG`u0!Q+dV BFk,fyDƐ^n0P)Xu;Ab $ޔdȁ?M)j2}ˤ+x$ WѪUX?|DBVof" :^RyOā@3 13aÇ=h %"˚!>T{-yd^2@~h˗ /3~3dJ6Β盧 *KUS SZϸH-⡤U7 ^fmsĤ/ds8d ٴC@JV p;v3-ּAzTlÌY("b"" U]Ӥ#"+-ED2cMx3O~xtTxT2 k,#$nڵ[޽yq = ֿvngO=c 04 yTGLy,twMLx^C{ߐ_,΋ת0Um;ﾧm:a]5zV,!"rtۮ`ũUEy)Y񩸳讲Zѥmä].q)C_yCqIZ&鑘&T%701!nO%."muE%g-b `(C UtAVt e:`a`HgQʊRա#q]:EgeNuDB>K 3*[Qجo-bFG\7:c"cl*Q1023e*#x pӮ;2%Q1vn9u*X-*p~ Bi*ܙ#CI54;5U'-cARcC[~ cd&WUӢ"jEyC*R1&ND?*R 󎧟zēݻ7s`]yÍW_r)~Ó @c>)-@MAaϻn$9ymtjc3[^wEN.Cښ?dW4T b[zվ)'V[-va˫{څOZcfklQ I]n ԳXߕYH& 97׀'C-j7_Pz)5rSTdXMǛobJƜ, .^$n`F_(?YߤG䥉 egčI@KLEC%HGƍ pB.G)f8TGq*>8O%@ ɱ&( Qdx{r'-`(6d3>~3 O߸Ϭ8-7U=bMv+\(ޜnMxdFw_Ag;]Ht|2?( VT0T{qsojJ`0_K rİb0/Q#х"o0T.e<)O)/ XKbco&iKD_LmNcC\HhȄSA8[XK?ג|Sm l ouPH Ɩ<釴FI:udtT1idChV3- FK!}!w >s=wp$C9HuӥOc! r0㏡SQpv&0akW! Js,}a-)u;V_:93,rL9ޔbN1xI:z?vP-[$j- Ѱ(o <Aj (0s͠Z;qvH'2bfnn.f7ҥ !s}-@ŵ.oB$Һtu],Dj&99RVn=beNGDNPsk|HZ!VfqD< s[90Pl@:8!lKUb%|)m43ryZă؆/8zfs7߈y3m|䴃hB"ibj̶3gz:uGy@PބBIJ Q{yOy +ꠍy;< &eM3iVPjPy =$97"fw}7F/؎[nOPua:#|2*E?tD%L>`PFhXV%|xcHp'XTYwe6U<- -C P3V)eah|HFDeM( #W*Z #vB(8B--sswtj~?;q_:^9|iB3U$=Cwʚ% O9XvZקbGCk֘b2%D@"T`ɓ90u0G@Q 8DOGPfR(Ι NQn:MCjODH;5[ZĎU䁟aݻ1nO*d IevV",1 .rU<wP[n5t3ˤ3]K>@DVXxm Syxӡ g(ZԆ3=SaDd $uɵYyfFyg2J}T0H]e  ,PJ}J70 Jx4 %`6Vd;Ok C%X`1{V5m|`Av5 }xBZOEw[@6mUlv 3{P0`(V*={65i|& =XMT.:Oܱ'*G&0J79)d3v>"yp7q9+2K9G3!8P"#t?ӹcn! Qu+^B[9/X&Y*Ov4l;]6`AYY+`fdgL⼄PqfT,vT}PKl$k4R_p 5Ee,+grQ^lU?`-s~CP "X,X.G6G GDQ|J6%&~8R8IvuYXe-bF/|(.kL`:i[uPomv]3T3Y5[o,ZӐ 喕 7 ?P?~as; h82>%dJl8_LYӷ> sF:27`ːDbdL\mp@g(u1k,E!fa^}Um+?rpjԈ6qT 9h]<uŭ˃'Tj/X#7EeX8Hf 0pQF >cHw2@!@.^r=NT])%,9lN82YÇ ڃs~.~*B œB)nE:-DdDGt?Օ}Yq^CL(ƶtB̶a/!d1?BLt/*k|Uny*fA|  9A9CV{ɟQV vJ1$QBGIsn rST4)1q Vm&SU[@XF:&x{+<=PTDDޏ d"8p"rK[sK}ⴆ8FF|x$%^w8v w.d{ʋj].V&92:+Fɡ\r./i$$EFαj(2<<7^ 0喤sʿ]whUj]Lms31G`) <*48 PY_[Y_wh3khΰpht詺ƝglDwҢbɚJGt#y#i#26(68WVeVV6 Dx, !J~KիGqb:/dM*>~Vƍad?6{@&WWe J^ذ}<0yOZnD%nj'9r5kpsu>h`׾}331q[&f}U%cOk/w53%!ÝAm}Sa]QRL=qgGiwۚlEj)|!O.`xZ@LN34uVG1dv1 O3!>T$Q#3;F5T&nY#VQte91,%!֟.۾g3Zo@ďH'ѱ Hhf8yλ% 苩ͩ[ grRblDuD6o/+g-̟1+_O[e^x;tąѮ Ou ςݍ9ГH4JУ+U["BѐӞ&Z7vv͔U몇}7KrPJ;2xK0צ[¢iU$9x8߁grб%iQddMmG_[z f#̭`g\uNO> TR؉3fH:TapBڑSmxDmO\UbHѰh&PT46+}Xid*U}kd% Ji6z OƘa$UdrRLvp|ޒ 99_p eX~W0o#Ҵ); vcE`w-D8@ὦ凛bhܱ4j۩N6ǍU<+ 9 /+Նo62tCnꑜh GE2Lm?YD$ %D"ow$5-Q+nb"2"ccKCKӊ N'v=)lOM7קUVQZK~O$8 9NI3e/8Ab^ Ue6Hcmik,&qd\{s#u7Vq]D BLJC+n" ܭRĊA 8x`z,xxKoވޛz>k2&If s1ck%,!O%*uJAiZ9aR[ךPj]8(8`la%k"T5aۊgLЫ18A|_̄!Gm3 q YWPR,XqW! >B`DpDO, ^(&P,K"X}WB -ul98Lh;rvppO4n0 c9Fؿ>2Ej]˘!\(-uʁMQdkr"aoDNܒD@"`@!G/yT B.yw|^?$97#ǏKLI1U,,!bdx!|W Qa˽` ֈco3 3q."x}1<-@}]Sяqهf[WZ܋GK+bp\|4)&9 kК0 #NBp>Z_ +H8BBqt#, kO>O\(QLąҬ0D H ex+ߺ޷էd'8!O:v(|q )DqMpMAE)ͳװƅқr&ʟRB…S0SFvǬ\jCD6_"WȅK e۶P-2#`ʅ҅]$+ =w;Ouer V16DÅ8'JB?D](=5D9Qz"|ZguVrlS6rp._$ 4:/*#)j`E ٻ~r7jMp-rMF S,'\ْEr3[*j6rÆRQ[P%8V0( Jl+wfTUTT9@r8G,$ZߕA{=L=Y S^r6bY2k#i6߾?~AOP HXb b敫SL=yW\c/ AL+YҫR4rm:9.OpB]!ʍ}?w~޴ٰiBy֨Z5pY %!gȉ'G!C[ȖQ1Zol-5"l08ɷk.0tp2dȣ>ꫯnSO=eWJibx fGw-iѡiaG1 #*R"^yK.;n]h'a؞v:ٷQ IB4BlY)^7Lա_}~R􆳤 e_~%5*s+o+%wD޳&aș8#bz1Dώ3,foA`FmL[LjӫظhK(In3(̘1V> s?ao-xr`MHP "XPvEV>&Xԃϊs/fv L 'B(L(V\( I ;Fy)erqBv\kfN!7)Q"6`:ex3KuP_?,|J2FQ(8B޻[q>x0^JS+# _0a!*(((0A CG" L88q30`ڑ-ui̜9PncOAKK2෉xsm̅)lWQD@A QGtG7~./n+w Ĥ9>yiv<gB݂H}רpNߥQ(rD{Oc͜iAI"BBѱ*[E.(cPK!\R$!'wfXw]-sBiLU3a„ktT9W7<~ÐѣZIrl< 6ܐzwG6*/V^O>S8 {Qځv|]+ZכCP ֢W GRv8,`qؼ b$WKNty3|D~slhʅ#wFƏHcNkM}JhV<℆%k,Lϊeki[SxcѻG "TPK]43/X̘кSz'W&WV6^#B }{^6`a*ޕݧK&< JSoas0Têٳg ¹=׷o_~J>c' {6oS)rS΋n@P"\(PkXrwVw?ynfeh}Ous ̊Ý5Kvno !I G|)@+Pk.ZNZҺRZp;G"y ](.3GǻPؔCrp *&YF'w;, J1;;Ӆ]I%w /TaDNڴizBa=E 6mU#_(. ](wEk[HxHąpv5\(kRH ,aޭϹ44 k %փDžr\|=FgJka` ⹟>0n+|ux4qf .XS]f$J<DOeCL5pN00,Y"㇧&Tz|:2qJpm۶~,Z~ RVHvs?(-`2{#9GϩJ.ŒY;=og]\py8zN;(-u<,+,O8ss y+a1xaӃQ:ya$_sFD58A{Pl+*E֥Hj] .- >)jʹM_\P(rL5|"o  qW0즇z?-I8#)[hGRRue)8vTcf&)6*v7] !,);+?PP%Vfn2b0fs犤$Bʾg=ަQ BO',%`e K功74.?6u2Q&u` *WXއE7Jy #ʉ;d>~Haњ 0``]Q@[x7ܐc*` 5AAUVicܴiQ1өۦ)(`#n1bِ#x^̤:k]ZWS(plgY-n Y1⪓x66"v]Q6q=(-˒^][[EF*yp:)vmC?R#U?z?&omX̙ U/O|!Z溣}ksI2UmjcjœSc˫$["ۿTh@a✮HWCI-7<*|ކ&nNPxHq;FQَ]~٧_i'{ݘ529)};“p&StAf!!@f{L+&SMK#eWPN3Ԑ̨Ng!5?3xq3͒ 9 wi3}B?/tOu+,o%GFowy3CmLX<¼XQ0vbDtV[G|HpСGN8q%*(NUUլ˷_uQewɍKLc9îMr>4 $(ax$[!w` @R~`^8Ul8E]V54 :iВ$9i_e}Ӛ 0n'kkQ5iqE,R"Q+6ҜSMˮCн ^"VtH`UV*'R+Poυ>U߸v$<Av5S}?'@tlHœ`$>U۹xGПc0rG8zGtIs!q T^ Zo >GI VKS9ԕ6k&# :1D|?]{twitXkh8 vm]ՕÞo(8br#Lf:T*iK2S}i%HT3#%$0n PR:(W]}h?N{>NSqc_GɑwwLٷ|~TTGƠǃŐт7a"RHFCC222:Y~#Go NC8a mO> lo+ Zȅb)EBT}qͅn U8!/C e1 I.H'"3V5jd2nʮ ]~V {YD.80 84CbšjԋsqC$SBp\h~ $Cd]64)NGDGJ(&ʮ@+;[qAnyz U Ph2m e"ߪ>.DEt;Pw|!|E$;On+Vl! % # ՏB)(j4H\- Vl( $! b8`E}YAފsrcM<aa!z'rQarRu  B=?Tfa/륗^iG{t˧r!qkԩK'Dv󭬬onNG^Pv@qlztc*PLgeԛMId VPq!t7K)2PZMDݎS]Zp${y{neh߅ҭ"qD2VT.Vz [JB B OG7/>-ɢ{)$,:]ٱcGn^uUj w1dÇh2bIA.G$%rDcB9s\(3*#_܅l [ ˧w{ O8_[.:U\Z=O a* ҆'FE䖄&j{!HBQۮDNR*iʅ6Pj0x]5C+BYFǕp|yup6r\!/6,:DWLl։A 9!*7G;ȃ(8M RX,8K% IT~ '4dBJJ);m: PEDJs*%ȓv;$yQo* 5RަGg{ldgVU? G7D3k~$XZ|^Ր+2_Zr1$nNnKZHb* Mp" p|`g1pI` Bi3o?;}IOf/HVZ4X;ߢp6.]ʛX0|O3O2%+,,rRtp ?oN i~0R|#ϳ`P0C~N Jo'_wnݺ㹆'1)%Kڒ%T b#IC.Hمͷ@T3T. Ԫ2jAf/\( f/4o`-r80<2aZ_6 q.Yn…rgiʢh?/By}g-Cbݗ_~9uT܁Մ#Hh'qa<' '")TaȲH5UlO>o\L'MW !@&iCuO701q[ <]yk|"SْGP04)%M5^2LC-.Q2b+a!iș7\aJ@ aM^U)=4P#ǭfM]n|67PUXU3XGcnqdm뻆Gi=#|:T<1 (=b{lRM)Ab 0Bx0;)E*#\}pD .Cn-$+"u1FA&AN@OnM%v 7yST+?^u*DPf@"GE BɔD^ 9Oe+B.gTijnB-T`PFtj"OMp\GJ$LgaB ʙ_|>ӹ#Ǐm<$Y/鶀g:oH;ꩬt蘉]зicod/sAa`O v`hS{!饗^Jm/NOOǦι=RM39s&Q؛0a<'A/Ze`[|)QGP⦠="#[&[Pos#!G9T!B'̎sSMIdVT+ $ -?'?uU#\({oj6 * yuq! m]TKkvT]5þܭ_3ې*D P}zYԧ: ql?O}̝u*tیg}|,qwe}lǎ }AtJa"$hA̐ wk֬k9Ej/#]+E0E e7v"ӣg?$.HIg|F2>uKlBr4{wsS !+o}d'29̅ғn<ҵ롣#2)?4RD<꿦 G[9Ĩ+ X,2!Z\(ND~Pz!ȉU9aQJ:!\('f>Lx!fK§.tvw兂SYV 9:HEa, <0ObL5i=TҐk{ 9Pft$|3+f!&{4, ! %D 9ByَyB]n iU1e>ip.լթI^Et GyCn|B,H(X+V) emJLYOe?B0E>r乎~(-VAbșsD3p< ^8o7gކś 7@% B%Ņ2VB LIdy4 % ghheCv2,&3B$S(.su>w8Sz*\Y 7_1v~e-lahV%-^%](͂U3 y{u(!B 3 օ{|DpBY4F.tkpMs[v`MxҲd\KVi\(3@E)޴x\e{|wiԚh/;r^tDӑ?۬ uz$Yrcv( u_6чɅrşa5u4/ BikGOJ/!BYO[ș0(>F0FtJlSey-4ڸGG"GDq p$Y|,o^O? D֛ pX=dDvBrT\(gi*wٱ; o h݋+seMk*Wͬ%U`y?~첬EITMgljюDqBϐ84O)cI(6ߐ'Tyjm%!g[\Gw-4blYe=$2j| 2̳8zYQ? 9aE P~A|Q(Bb:I( %~ 1>?ǁ࿴߶c=SvPFVܕ{k} r \(.cZWyJ%aPVq%P#2yO=({NB=Ί e YzY~.PTn'zl{}|}ط N|U3Dl=fP ClOr 2/9z?.O \e_:6{*LDdEEEo&I;s{뭷-[F7`',eEEEllb83r]x(~兣nY>p#^?pJ`1wp %шx^,1*6|'P^~7 ȵ㲅xPZ~ Ǧ_azhՐihh0DA""#ڑ,֔>v ksJ Qq +FPUŸt'ك}7| L/$_Q(ͼJ&\a6 zÀ\I7q,7~3r& 94d|Sa!u F#e]iӦobC7s`6N6.Y+IfM X q*D՜`ߐ\-EÄ-+Wnu,yzI ?lΆL(ڢQ(- Dbp|pbebtfCN"q•QCښQz[BiZ*6ZԜNSkFX{ͲAeLET_H8wNhݕEo J#jsD !7jܹ?ՊF*;t?W^ٸq3:u T˗:l:srTgU8\6&!)2],Zdxxn|* >ZU )/uG]SZnɑY1 (yٹmO|.@X#БKN=)+Yi@iǻ7C }Js()m N?[]]}gOden w\00?2gW]bUUsVd*P`LO7:, W𼶮umS{$v)52qԗWfED4Wm$r++ir@vT:{bbZt'ķZ<}O.Pu(wUGVE|]ێ rP0;^Cz2ʎ;Q=U]NP4Yg )DHLǏ'31/=5E a#2&Ї ܹ+:落 wtYqIhЀ1+2ml״M]IYFjyպkkkѩڤW ~ zvHR]["ۿl?ޑ\6,̆_WmI _V꽹hCD9jckœSc@z{tDC|d}!Y`$媩)߹|V/uHjlǮ$Ly*IUԖ |^[`hpJ+~ |-}oo}mڄG&&&FwYo:]`(Ci tun`J#bf{%: P]* w5۷@N-gt>N$5NANqJ,Hl)'z)Ѥ{7o J@ %ԲV]jFf&:w@81餜~ʓ'O#^T `ΫZdhb׺#U|Ð\싼[B*Ye[KsVLA)`U׮+j\:%wKS*Ju``5GF^{^6]ƦH)<}0MqEUFǿU; .4OLWj?F-*LHHWLEdd ~cxI {]5k<׿两dO_`fۨT2=}GdrRLv+TmQQMrԮ}cJ( ǗDKYw`C5{:ԟl'~ud'Z~O|uY›,vfT5Db5Nǖ |r"rnWĴ[V}?E4O+bĤY_#$WRǞ%1*So]+bSIWVdwAq$ga9Ԓ`Ei{N8p`? ]X'C/fthzYբ"S"kl 6gNN2WBg֥KdY0^[_.LW^CVmDUKTc_tC Ꮊx>2:T #T8 9ۛئ3O ΰnW_߮k w4dH@.~kx%ys*Z u,Y"B9pذ XUa6 [TY }jP4(Ҙփ|ו0ߚ TuHȅ#g6,{{'UʨQfqg31`jJ l%X\ lI;rU:R^mhp?S{9UZt49$Z/)OJh^nX{R ,&ʅ2H0ч!͹P }Lp4T"KIَ³p ҨbSdGΜ!sK4䌆o!@G M._d.Չq~Ә[wg4fش Z ϔ kf](=A*.]rF"o7.^ 1rہ Y˭K"eOs .ZpF?;r^EJ/k5"9!/I5s.Ĕz2>ų[ ̯%+YLwUuuk 9Y{1"&.ș-ǐ e&GF E7 qڼ%z7~p!a au-9|~iOpv尬y|ʅr#cC媙ؚu[t3_~u#[I ˟ gMRr;+7BϐCFիW G!,);+?X,!yxHmGb7…r֭> }ѨsFοl~8l.(ӎXe#ɼB/h%2/ 9B~uW<*M en|Lg7<\(^x\n&X˦jҺo<%?rWU]sp ;j;Bϐ{'M~38C D=} YpCǾ@mn](m9s n*,/$}O ](<"%# ;w5g.o=acșyA܌۱%kR\>qBeﻭ$O=;K*Z v%+.>, F97™:C.'u?l gk !g"mvUW{^;pa1Y ʜE-ŬϞQۮ7KZeTX ٹJC+N_*s?E'_qA8P<ܭq^r?)?)sz9q%Ӄ p΍xVpcu fd,*wvi`aTѬ9[\2Nه}™C-wg-܋GKP^}eg~&,a7sDpۧ9~$kK0% C;lؔ[d <'u\jDU JD2#cQ(0ʮ8X Fʹ}F=%]zv\(1D@"o}r|L dJ8ʳxhD?+G\ct`a>ٺdy@`P]ׅ3PcW8*2xNر+~aOQ:қ JPq$}#LOWvp#}Tkz%UjS:{9Jڳw1nG7w]5qF[Jǵ]|n\e NTmzYUX~C.?ƛoboN$T0 .28*&&xF)ef 9g=&+O)*J=O9iI8Hd vC. gb͖!;;yX5GK*Zi1A5KLJPJ˘B}&{E-ix}cO mH[v:_(/\(O urׯLJ ɬaµ%D.kʞSʈ"?B;\(8qyBiv %{3<\(TVنhZ#+Z$[L!ezz:*#ܦ;x} &wpߑkGR6rDk. qDp*gT  ն-.JKQԐL_oh3{s<$k:9.JU+s7 HJ 8c_q9,[ gCoPҤƠa$ CW:TFaxC.߻"etȃ-7DDpV`Φ\(6P읂 cDy_bUf>,ȅrdWݒk; ;* ) 9.3I"WL..B JD !J/)Guѷw/OH'3?9k3p7Orp̐C6 P DH74wr\ 6BrO^Ðch py*?1T˲XHg D191QZ`calɱf lU3oPn#j|< mJ]c☒^<*3;N=uɽӴ*|dpc͝;K.Y͂}iiif [ayr8w! ;Z޺PZ;aKDp+תe8`yb $>&pM< e߳yP8upFD#}:SyдpVOp_q >W6[9G}TzT 彍ZPnv}7jQ(- eDr_S\LgBZ_}g)CZ[](ڇKk pTB6wB#}ˆe=wgώ.u4[wA2kr@y{=l s~-"7,*\(-$50y_(27Z0͆pܸ~g7 P$pX=d=MJ)53ncf"鉂dJ6oJ 1j3Kb&HPQE@(~KD/Ca⒨h+⪮xI9[~,)7pYCȐ#qLnݺuK.7o[/:~ HCLrq Evş@b:yT~0DHktY9cJ`1 B|LY0~ D k^ QHPn-^V2BI_ӕ!;8v_"cSX-aFeX2Hd oS` 9P1wN{]m|x W} G&;uB)𯉅 SQ)G*k> F'Åˊ3P|9RsrcH٥2a :JD|a{BigV.JD-Q( 8dzo/8ұD`Qh;X5-! %r J5J+2 `_?nZqjrPi?Ik%7.t@"ue(ivUHwMGd![$5E)2i98,>Dޓ& \`YN'f0.H7IɃpf{^݂DbxN&6 B-lǐ'^ttҷ|Ev~{|8+~_RJM-Koѐ lBdxT"Q((3*A8#ZHk,|y> 1~>s,A"8=ߡb鉰0,y3AUgWbb>lW\ix./,Bt>~-M[VRn"o/# $ kDr! @~ȝwȯ "9QR2OZ*хY"^%](qi=)FRMdHkN](фKWv|ނ ?V"j%pYge"8 .X5եf*媙0Bpby>LPZU8.8{y/pP;Bɜ=IZ@CL?ꫯ޲ 5 xCrd+**BʁJw*,K.oHOO1YoӅQۮxoĶ!ͪDpX TM2/Sy BMb18.gϿKbȐ Dp;n [ScL< .7Aeӹ#ǏhB] e_o FfϴpfB)-bLD *?\vӧOב62#&JJbk9s(,=da!9{D,=[}PZIT)CZ[[7TpY KHfƸ+{%o soIMA g ?fF yi5=˺pB9K oVhĞҷx.rJwGEo+= $F2f͚Ν;SN"b,q9A!l|Y!C|׶$@!)\*fA2U$pv*޳GO՝,TΣj!*6F׉#,ƓɔlvrX!7,tDps=GnYZEDpv尬yv-~A. YEroI}CV\"Qfڴiȩw43a‰_|QeOVƏ LMU`hF /-@͓`1xUa%QKIUx.>7sN$4/hLD18vVH)mM / 9<V9A[a.Gݜ&eb_uKm1'F;{5ޠ/$F <#'ϧV}t^5vßp#l#` =B䕶_<)HjAFP "X̰5ucy 4o @HPb1x ? ϭ%gmLĹ6,/gMB; $N(^RP/6*F9x(8x;_ӭ$֢P^{=8  I~Q(}A[ΝUf(G%ƳL2U8/]5p+.,7xZ%KЏ\mMv;(DpA ]p ,DHF]$Zc"8lR"!?btwuZ ߍ}!۠4#\'e(fsP0]$Bi [Bi-}YX3wJ":rl᲼7RC>3.#9Qx?իqvsѢE/h07Z&3ij0 )HmOS|XqaX'Y…d(#&"'O.PSFTH߲qZp8pJM-rc}6<Ɉ#ݻUJHpn!JKI$ocPSffB\Prėn5[ݠ, iS jr  eMuY"ox=EV!D|+Nԩq"p@+5;&8 >MbABP.cxd5-\(GP#BpL{=Pz=BϛvzJ$~yup|_) 妗{y]ARҶZ!:K;{(pAB АcS[ӨSѰ"7ԞXsLᓨʠn)3rCn#kBd_, G7TrPۡk؊^ǫs_v lڦXHxx|i; x$JQDU:Z[VƸ$g7re{kHJos4W(i;wWV4.mݲpR6mxO;Uܴ{;'+ׯt_dyLtvEe'6DT>=>Бffa[[)}=mRË{b[dG᫶Q}f)SĂ}/Q樸O!o]17MARV[)&a@׳({WiSDo׍2`u}PJDkL >XPK&q :CN#/ ^?)K"Ue_)J7cA_1M%`M8${#,+PJd\ $V=2ca`8kA1\l. ,c %D-ÜӗuD>Y(˭V"IDOa䖅SFo?^Go ͒L ŶLOhX2 9LR^{5a7'~\oօnf,Y̰\.؊_/!BY8 {А/7ԷOyyoy,VЊs\`W VAHkHD7BZp#\(]HpXIϒ13V/nFDp q.,X )p 7OM +/#punzgPR#E"8o c(&G Ol0`M2s}ű[oIB.i; #m.] &Їf.mrΝah/O̩+O~d:XLXL`0|1lMɢP޺?Q(5sn76Wn%hXh)E"8*Q( CgoG'_ȽiNǣPI?Ve^|k{:K[LNG<>&hO(.u,QU!`jir#5"JCn [nܹ$<98aGHN҅+pz8xe (9"Fʥo3]7}+fbEńieٙdV .3+ Κ!m ﾉ[[h ro Dާ>E"{D"8eGSV"tjĭwӿ3DP6Lܑy# aް-Xt̊! HkRG [v`3nЭY&33} G҅ƢNu<86?>J=h9F.Q5\j,]rUȆ:Dy":!(OcR?rge2<10)ڕè`Tqè|]mM?|ۧBM*BPsr%2}ftBJPcq%xN)xAšGsrXJ_jGN?iXILoC]McY3EHt'ͷ+o>Ii?_hlea-K!RLvN4-iӳ M/?r0{ޟ?y/h.3S2PD—C@K&N( `V4^`<Ryq1U w\{y/hiS5dhDu.N?xBCTX-a1P/%9޶抄u@hB@CV0r 5޲.Q:-%&B@XN;rIG)Bc pOM>\?pϾ1rT,pCt"#r 듕)fLv0TB@4!Pl`G?x &?(bzCxWώ0pϒ%KP˖-8Q FV hd`1 E4AxUV 32` ~qP,OF xCQu]\E'QHtozn|6Ea ZCC (XgBP2b`Mnʲ"B-euU?Fh\̤+? J9Ď8BPz ^W~Or+\ðCJxI-%fn{Ox99]MXgBPŽ9-010}%roIYS)I, @7 B|h۹st玧ʽmC)d/Zaءc嵡±k$f#,l?zKslY=c eXOS.*`;eeXߐrm(Ǔ0<-dSPgSDž!?yN'Q8;|f~6~Ɨ"!{c\p" Q)$lEuر`p3f"N=UI)K,o[lEW^yg4΍VqZRedXjliTwaJEactͯ8[u.!4 7=,;q@#'KAWD#t\2%[M 9߬FyI.roZ30Tp>fĢk3j:>؜cSM;eɨZy9 9 [)*.5LDrK/өR,C7WƇT8|Yq'uv,޸Kq0A8أ>x^+G8)ܛ~;V'\ <_.Q(RC+nUW! [RnŵfٔD7% 5.iƪ{̳yro>ҋ"]( (/ Q(J$ow & 9oǏva]\ֈ;|vm8>nBL粹Ƿ/n] UvB"y0gb?E"oqrO9hDD킮RPD");N |GlWW|DgM(|}]3HLJި){<8uSN)\tj~ѿN/=(h[& 9DK!ӒO" [8j= EKY" ;O ]%$M0 /c11~b1a ~+Uw0p)exDpxD"w }`C(q<c$ro _z]3HLJYBS?-hB-Oy^`Ȩ(C)g tkE Qڭ~@?<=^U;\]S%PtlgCm+o4P!u~7mP:/ѝ:[!W^ P{`zPKGwI }}j#ϑ%j WN޹KmnM!0|IyGdj [H> IzsZqwfKUqnȆ!+8\dwMnȚ6*KۃC/f}^uiJQ=j$mNoɾ~ !vTz2z(?K RHHXOg_QdAQRf[>,)̈́3zjn ld N]eK]PS%%c%rmSp)SW5H׮$aO^)=z16A7aĄC\uUuMSs$н~n3G}\ə&#C.H ͳ6o|ꀤvgJuv#H>X]J>]7mKT%oNfZeQ:`AMeauRQ0Ws,nr!驑1:SBȭ?VS/%+fe$ Z-2oyp:u)e~EE.%ClMZzBt^\[?We\SP(0YNEBp&+2gbuh?p,2Dw.+uo~}*myدob4qC4)IKxPp6]PVـD\2]'`ۢC}SmMQ[BpF~W_쉾I?'EϤvINf ;0ٽ>4ZN-!8#AG5򎞲X)͛_}zyOHݛ'"HNdܒeO 5q;oܒ6ahTdh]*8S'oxYJB)64Y!0$k/ńúk3Q濵S`u}A-1< \’HC4><GlY>w> Q pxC֛1IoS" `B$2Ȱ͂_l&E)fIYY? ϔ6|n9n!:0QtIDF ! N?0!3"I$uB+LC?7G~J"ypɬaѵgn rWxeXK?poۺ.q"h[XGdEʳ/p"~$K"7D9۱ p7pt͕OYXdJ0 O?`AfEM I2"nz];;зJDIDATqٸO`'Z(d0g!}9sXJ(!83eMoTHKQ(nÊ/?|maUv9LU+ \4?ʑD޴@Ub_"8C,,\2%[2soR"oEM  x"o &{ K ֣o[Ư%H׹sg+e[DpW# lOl7vձk# Jh1PrZqq/aMy&ݸ'i^NW+n=iH78(!g |'a1[829?!ICDϧHwo~r_H'E|^BDpE F3j8kV-}db֐ʄ!/*3rH[$L!iW*'A'~['oU.zH}m5U(@.N#"%)e4:'nK _7)xa5ȽD<7)M߇*:?Ίn:@F]>&˝9rajbegG8Gn `µ7.E4QTQQq5<3"؉1ZDp*'T%D4 jBl~]v }w䯋P,Y]](q"GH);:m?aQ+0 eHOol5H%ml#%]$cwc>PC7Z*Z 9B LJҗ M](&F- ܛ0xT #L2,Yô!f͚L /L8Qrf'9*VW.\9)[hbۥZ#f  1CFԹOaò|gGоҥ֥ee8}F5xpІ]@\VD@7GG6,QLP?Q$dU?$8KO%[zEcqAYko/6~]Ipr0Qj0% tɔl)zp0@Q^۷}ei鉓'~ %ٳW~͢B=\(njѽ[D]>/( [2H / @Ahy_Ev)#EJ"QH%'L+24yB|?I_^]Q[+(% P` @"@b1&nU:/I%e"K`e{aC\5X#7EeX% CIFFyC<#ҘRS,ߋ6n' J6|=FK+Y\+iLY\k\Y9fZ%QĬHt9I#/u1d*s:c_:By3Y"]&݃+*bHyяR2`_q 6G7, EW6yF eH^ބf()*?˕HLV{,$7qgGvv7س"zp)+e2;Ƅㆢum6z`% ip¿+V\+W>W5IF _۷8[e yl'OzS1sl\ҷ=bH2Tprya3Db"d%fELl/2"f?Q)3bJ4"rnL==Z!K<^ct+V4SD: . +7HH! qq9^}KQFeuɔ,5I=~&cCzI8Ghv}ʫ&rÝ݅FT{)R$n:Ԭ&zQ'͡v7M`-(RTќ?Uev{\3@Œ@ϳs2a: ߭> Wk1 R̩]YCJ;N?9 X!gh;OMuooRHO_bVx lXm[JnJ|N\xqOo"7F25H /XSFyNXwU_jd"a]QeU$s&:mI䴩)?\TU/ۭ-`rdZkm|# Ls0kW:-2$C.\(Dy; 9/ș""Cwpɬaµrŀ>ۼy4Y vCdmx!Y&'4,)BfB&Pzk?t5V vpF=- $MĎZ5x.lӶ _^Hh sX#7EeX%ܹs}ǂV ;A"ٗOC"odx-6qٙD +R(ǥ Զ?¿Ͽ~>ۛj*7\(r*"\+ēpd)wo8(6"vA׍HiM OR"7c"8;<0a]tyDy͉ J H䍬òʊpF}#qw顔)e/Td0` DE#+ADJv~$srE8]My5qOvI{I?WWeNNq?vk9pg=3}̺8EM `:t(8D1AJ;@14M?/^Ňq7d9[D EʑFE46c|H 59)RMS 2%Q.Phz/SpFF ~Qj+)ҩ]=K)RFt[f6*R鞲hE))NE}x Ҋ! hi,O%lQvCM]͙P 5S#IA:LYz,/gҕF%Z";uA_'Gr Qwkkٛr%5Uտ.G 74>RԞXsYD%lnH!WP]rmǛvrᵽ8Z$INT G:"Iž^ݷnU55M""G ~[w-'ywFux{߄\I K޲MFgÐ۸"Zn/:t&и `WlHRXxB-irzLGN=6qZ$9P"V-`Xhj.#ԓjn.[c CnL ٳcb# EԩI֖"-0bB( #ڭmq@oҫFs<7m%yZ!3_rW_|c"Årsa(G@ oR"3=咋x +(SEpɬaεp7p>jr-gal37W:۷rwYlx8ƒ&ɱM_E:@"&֗aqġ]J͵.-ÓGΔE_/y[ y#vEˆ. 7B I)#hd0a޽.wNIWX}D|gZhY<_尖U_$≐hA Z20TpJ Pn- *)H*$YYI%/+c$gd:ȐrO>Y&339ܴf͗ٲՐZH4C\(G~%5y.mN f. Csx) Ozw@troiJ\ xjrCASoo^@k]a' qfX|Z .5Lr,~8j(f~C-[ ׯG!& LUk~Q~**]xۭKXlLC]]پ LHxx|iI9mtIxSqhmY$g경$Iѝ:M5EE;wԠ@uUCꑣΐlۺDE]ػSFCe)s󪲥z챀@T6mҬ!Mp+ݽO +l嵡/O#@uHCC~\}UuAD5v/a_Qlj[nhQR@jO9HҢJ{?"xnU55M")tݺl];(E?ھ¢TUDDor&G:"IžAW'"=G# kFTrDԀv5U[ 7Krʛ !<4~cቚzvPyQ3%FD́9IDhhde$)"*=:o*Kd2M`YD[x nN Kd0̈́{:uL,1TM\:Sqq1]}gԇ@Մ7lH?D+R|we 5yrdyJTAbD1SMmvq1٦i{ZG _c'&oSaW(ErMGjYG+2##$79"MyDgb &ESSd?nhh0۶0aȡn(N?h ׮];fͶo>};^PP[JŒɯr0%`b+kZ†EK^U'zu$'۹_ nG2;!C$sOxdd=֥]xC5),VsjC6֚#2C2$ grCjsc\UAfȡ҈dM9"'9~x!vQU~{$"}=ήz"«w]0NfsKJIoo4gۣd?4ژ&Sڥ}HSƎR^L+K2: 1a:+0tfV_li (y&@K2hzL#lJl.{Jr/TG-{俋ʌ5~7.tEV^5yClAŕ oHu&1\C;eoKniAYM/zL 0WfJO-N du5 @[9 9H +B!:yayG= 7|Ri[iJwJkiUu00Ts܅yƶ8)4Ϸ0OߝjL, FCØQ{p8>_>9UxxjPrn&Y_#7{Ӻ:f3=g5cß]‡_ȇ_}n{ 7ZF UG&MQvɬa. y6'\.WZ%8 "BdZwĠ&3P~l9y:|dտDp"$ޗ"7BZ#u"ܜ#*sҊSGqCÖe rA?9(к~3ZWj=]%"`ڐG%|x̵D[`O?OvaVY$CVY$Ye} XL )Hȭz$oO~3M%Gwˈ- KpCJҺZ77I",G Nrw7;8uuEO?4k,t"$X,*01Å7y`xDoMRLIӠ. bf,O]R&(~B~vGŅ{F UG&MQ*lFH4 'RF5W3yPri>jӦMsv*X@._.hSRËpW̚(O/zuBu`1MBy9юl 5ezG'ObтQ(\ef L .Vjf@?Æ I6:n8wIS]Y(P}|EDp.2:fObUSb,A"YTE p+^Zкp6߿0~[n8j<йsgG.S i&P".-Xv9@]7" ç.^kHג~3\Kϖw$=>߅),ߎs|͚կ2]7};ZQ/}˸i sUG.h'A l$/\ƂRDо!]^)S dxrPt|O<GˋeS 0qe?ؚ@̈́3rW usv>lL,eed'/^ \L.guJ"!MHQpFTiun^ٞr&'E* Y;O^ SP#ۊR:f&JW?&]q9704E _y >,bb{IqcteÓSA_mKTl xkLh=1"J=X(+0+,9Vt4М?UqmF &R4!o2ȗxC`}Ga:$qbw+2bhjƈQޡ!7fC[rUġ[|I4 aBз2ݷw˖7'OAгg~9 a3va_ ?*' y#Ⱥ:BA[l}U)D6d}U"-X zd;xshp|:C}7KÒ yeωhK$I#8a㶶6cxxebp[\"i$& 댊 Ii'5e}-a`]Iȭ`r~Mb/m!ƛp,2$nu5uM/@6 !'I ~G,kw0njy_̐kO@擕M?74,+ʒ"ZSMBNl3qChLd7oylLo+5PLK3c)4''QLLlSόͮ`ڶiƛG)?` &Ca)gr DKȡak֬Q"D߶m˫Κ&f$[-_ΓnUWMrjD_ {K"WF;$DKClmPSt|g[B 4h-^]q Z!xM@ :5l' oiLܼRݛWqX g:t!s@d؃3Haf{o_K'y9qε+/m jZ,&vG/8rzƤ/q2Z.] :A ϿrW\2%[hcKJDк336RL1Q4,B2x>`8U N;Zw|LrVb`T~=381mƎq~>2FnTaG/Q+\lg0`+9ID1 %yQ({ovGw歇; H䍋poMEHI7!\//@cFSc1aD@ E E[{ЋpT?|g󞃗2@n=%Dl\KUU !8n<֭᧟&#gA"Z e`um-..Hި){< %coxްHa @s'n޻/ro 3rOuqUH(x 9eڴiwu~pӄ`O>$R#|I/ ?OP^uo q e,AB@T4\(fH.o:7,I@@ 7PEʀ:Åp*M xLr g3ٿYfa9vXg{衇3=,g|0̃wygAA%Kƌ3sL%Pv5\(=F2)h. ^u#ӿ0|Xn =k^/\(mTÅ\(!\@י:\(.\(XNԢHkDDBpCxp28㏑PO>$.ӫsΨ[nIIIASx`M`(; -ZD-)?\(D}UHбD o<#GXXdg9=51E@u|D@V:Ax&xWD9Kf sNpl!>éSTU}SLi۶O?͢h"&K 3FV@-讹0y˅Kt,%P#ul%y\2%[S/ܐĒk3;4uYLx<aJDW2P*8kRMILI\!kc.ଉɨ"sK_per~B>VHUl Y+Eؿ4]([c*rSQL̎7Z L/_kL2U C_$Aa)L CK[EU#)98'E]MKW^xѣ .o@P~D޷O@"=u!Ꞵ\ܧGNIhjc"F@+AP7IBMGT.j~1o1RߒNE3QI:m׺󖁀 C ,<d' y<݀Q!'*_+8 zZ ɬG.±Dt]@S)qoƽ᪘V2D3řc}/-X$98ˣP:%<\(7w̌{&(/5-^\BF[(d7& 9T=c 8bS$y7xn9eɡ~hԦMuc%B)e=J|_c/١XrrPޔXD).)co8wgkQ@@ "pCMؿp\yv!pP#/ɐd=W!!;-6pBi@5EJĹM8Ѵ8~&ݴiСCZ644eAfU=0Im_iQxuEmTIt#K"UTHWbe#&}LLALԏjƭؕE=[xHhbQ[__\[%*mTTʿJl̯nk1a1av⚪چ&, yi倈τek8u2wl.:*(6Џ aPG ĝ7*F <}N=-+pI1S#yqUAE49e䚂Byoz*) ˫ ;Q9-ثjs;ԗ0n!NY7Q)2{4gJSUnCҏ(Y\U{&5GF_jefx`awcl6 y)"tH?"*Zt49p~)<L/ o;I4'wޖL4']~2zyszML$ML2pK?B.>k2iClLmJI~d7n\yy98]~iÆ /sT̐ :%k,>) EDwl Mb!}mBXkOʿ")ݽ">WwKjnIѝ$߼CG+sׇ(޼%8HʙJn3Kq+޺q%8d ݱCL M}m`=TMDC VtWK*ɞ="</> x1,ln/VpxU4:sW6㫥i,JI.:w?>+{uok+fee_EFԌ> 6Xk_J-QåE-='#뛌аzKTk~`b> iG$uR2[zT\f)m9deGK빥'.ӯ⥳λl S Kϳk%w$c1i#6yhtq]MfLhS&g'e.&M2WZפ0- :AGN5Tۼ!"[9T^ME-QR"V"%MjYGki576%3Qms2x$M֨ɋ:8|& &}S$I] ":`A]H&g(~D>jr-L%j!`MFlϳiN:zLH7_sh0ȓ1}1 R:5v) >,bb{ij&gTprytEvE @TeDrtP4k,M|vՉ .@8Aam2CΛNdɏx|L5 ʽőF;}yVDp#<-%oKœ-؆dD9)͐<_P+tҞ~<3kF2,O O_Ȉzyp""?wpC A>`@Fƚ5k(#KW`n:ۄG%dcƒ6{N5A' uĊs>bD"ܑ{<92YqbK<#e($A0<% %roNݑܛNYq>"ܽnG~wSJ'8" {~z㖃 C-d0`p >A[;|JǩBM dR(&%In*lY(* Y^3=gxCpŘtij* vː.uXq,jbBYJPiup cP}ij %׊Gh@@ 0XcDEmINNfb}~9(| ڜ `$CJ[{ДD4&/% H\{\(}Fp^]\(\)Mkdpăm)xDNpCٝB \ CFh~K\ mjB+u>1Y)0"h'}p)^ȆĦ'v%߸' 15xWݬ: 0TYdDݭXN4H$F_厙1ݽ&˚i,OJ##* =3.nyBpogvp JQ՛P0e}Q4293J#-pvP^˳-hH~j̓u8|֍֎Q`?o;Ԝ#!4P7nD@a,29ӁX& >CNcb0lT3c5N<ٛ Xח|{1/0 ?N͇~xݺuX%'rr* 9.py1&Nk)\0yWXM-t䴰W%#6_s>7rk+rn[KOdT"1RXr9.:*s*Ңȭɜ}W"qE;R2 o;)``jUH$ßdX^^8-tɔla\9hI?213{ǏcK؂A5}t v`YcE&̙c$OE؊Q(73$ɞ]s=; g 4|iu* K(hI +@+(RR*U| ({.hʃN!-%0=66jAd`%-F"f#K ?փ`l)\(?0uGu"w_E"tu|c"祵.՚Mc՘MT 0袙QOpiM[W8²w0ךHL<;A_'a%f 1E!ܿlVnI`ov`Q8?fpD"-OIdmZnh tBa;O< a&!e_6hXS0lBEÛ`Xqu0f٦8oaZVTU(ljU[tMnoo XP~y2v;u6t3Xݣ|Dpbo/CqJƎKQV:]ve1a&<9^҅[u'92 `3PDQF%wx#$g͚9[V C?-,wSDV֭LP7E)%2 ;âCF=Pi[X]bpClUCBb`03!^º] L@|F\?Olv\$''wGxR4x`Q!Ԣ@KEf$ \3Bg#6\(WuInmߒAj,3>YfRDPnPצ\FBw1ͬ14S Uj>FP@YSB´$hLr<K q +7Yog Ոjn[^o\(Nwtx9y[6><`8^B7&J"\BC &l?e _q7m4!Kx #X`ox # /1l`w oN{d̙7o>@6rIb+*2&Gh %-ZDǒ]\Q7'66^ݥ#29?!I&bBy_Ʌp̚RlBqJ: 1*Z8^crk u|ePnPl®ѥ\טLFInPhs7'|^ wڇ8 F&ʠ$`w o_ӯ.ZLZp$G|oDrPL2UrONh"j%vc _+) L5NG, ]]QYenzǤ/1\FBY|fCNW*0u]ÂI'Lid<1Ä#_D)fn1Oz`TӲyxXERQfdMO{q̣r@2\U[ҀuI1 f/,f)Y9!1i)zI_a;IFTVVΝ;ENpKo͛IWC}<#  c^ (>lԣ\|p%t!״<(ʸ z'rWAF(>㗆OH7\B5pQ(LFJ8$;<.O9iam}gNj $t$?M(dCWh/5vq`5.,,4 9X*܍Oi۶m.u }?V k{MG`vѿjв `lQxA2VPOr<)8LJ<nv`)J*aT2g > q)/`7ⰁyIR1|@Tf́vX`_%,[HpQP'B;N툳)Mx =C?$l=?p+n):GlP.=(P"EϛBֳz+ hȰ1P8t`wѯd%}!hBiˮRU゛R(Z_xb!\8`<=PVHHM+ &o!-O` PLhu#vԊ+Ncձ7n˰tREL)!it3Q劝S*AJ]̯C>2FnTa=;!_mxM'lXAi=B(OJFWi86/ :ЛW 9gạٽmGzCBG* Pa<?IEp0iשKg\g/"Ԏ|O h]yd)l-+n+h#pSb v>?&]3~%M;MByE"8ۀ"ƹnǑEm2<Pt.GGK |́iU+:abFn9srӿg im;`n~;^΃ ?[6.q~BDpκP^'PSr l  t[<9'yu5Lxp6 Mr**9mbݯ1Iٯu ~E@k6-лfHJ$;2APmaAJ!}#40[aBufA~Fޛxxy$e"`lȡ>V:1 ÅrѰ{=S1p\}7)wzC%qP rMP z?uME {_W}U[HطDB)89.|Nb75U_E]MR}卄J\[_(@]phj@HMUS@ {` "|.3uT#)܄>?2O}ɜjmBvɋa1=ɰ G KO!!ʓ|ƪa[=z qa&'ʓg]楌La6irKzU(R6ICWUlB}zmM\YGHZQAF~)J=x?!`abGj ?ktsL~KM-\ܡWrn&ALSA L䒘ٿ{( 'HZ&N!n>B+pkC\,dL6)@_~ JP+YhFG% s7(n_lŏrK V]TX 挥aɰfThhvUYHqg ''Tns'sxf7<;ᑶ\8_1X\+]bOFc?|{ "&) P^@§x& Xp2L^} 3V.{CSO xC =*.wK,?O. $T\vaeeeOu6rB D$E &؅r&P\\<'n{8Sh6v̅C(˂xty ӧINcQ`Ƅ5H-2=7cbɚ @h2nܹ@Һc; w(H"C.H*T(;ǯ೓ 66?,9{KW_CJGG}i  aos֏SO|ؽo¶y"(Ꚉ&#j&Oz)r6?SCԌƯgYf)zpr\1t)c< `IưZk L)R! ֢lŏl^Qb`ou|" jXOא=?Ŕ{`,w(#ÙB"8ҋ"70g𧂓lqBBB1E;-jEijrvM_f\ x.g&@cS(oC `gy8Dzk~?BN!2tsXYĦH◐VzXr'￑(eC .ni + vl-E}@-Ṕ'' opYӺ7bA0& 9,~faYDϪo! ޒ >,5+닄^lh검%JO"]l;CCC}a ]̭魱ߥ25FkݱIMVyy)B@re=ygx {,$NFG)N&NcGXT&8SIZS>`{ Rݑ-J/%6Pԡu y_٬YXaν;L[G3᪣i>7\{ֻ?ZDd0aȩ3t* 9qbz3ȅˢ=u!ԨE%y zzǤ/wDX{ .ꆂv:)#gSY*L\ːÖ]wݵyftt4 >)Uo7TƺB*Vڶm[~EIҲtFg=sP5Ger~BÒ.!!ʂs<.Zh{xZ,gybPz v\`U_mqSܠƎ q2,ext9q7xI:9zĕ?G|2,xma#k䦨 d0rF؇dqP<p6;oݟp6[qr#aE"K؟%g79(Z &165.fI..]NDDpHד0 9pu> R%\]ê h"j%NzO??0~{r44\}kFW,Q#ܭ7m+]PikLN1lB@&ƂOXS}. vI1 He)R"\[j/v'zxWT]JfO4% CNúH?@tʐ~$3Ex[hC Pi 7D @EUձDR\2%[&\( I :Yߐc%ȹ¸d0ZIiy\[JD1L␢f |8R!R6bz!+EBpt2FnʰKf 'rdCę3g'z o/^lb.xE0JDppD"YҐK6d3bCHS  {V6Z%{bZ%0w"v1cưj^:t9)Dx"K[N/Uw -!}Cc@@ ^\j 7Z#H7 E܎ЄV"Kf 'rG[q~rذa0ZI/s~7FMAg[BiGa"@{Øï>gR@0?I (%KE -55uʔ)x|-x7C.H{fpGR51س![4Ygbt9(Z @@ tXj?Ch?n:lرRLoذ!:nA׍HiHmWxw7.%=5츢!;^- Gi1 g-|*ȃ m#%i{xZ,gybn!(0J1?|eK ! +,05rST  0 ܹsiڶmK C}sҏ ɪ̋Bp" %PA5@ x8%gOXfk0a͘1E1 G. \.q؅Wǟl>…E'@LTdvqfIDy@@ 0{('ĘQ#`>}:ݻwC* ._i٧Ow @ fHh!?ްȆں(@f尰6])0ufaI0"`1!8,:`{g;[ϟpDf#,\(=E}sE/8™"e\pIjWNDBp {x_o<`[6,&  &N ~9rP8$'V\Ɛ?* \r:\(O?~>.J!@@ ~~}ɕ 2Ar' +΅PвÎְm400Tp3ĖT (0 Qeg79s(er~B-[&Y*.%(01r 4{gX/g sX#7Ee/xHkѐSԊ:QCNHY #@LY ²#\uY";{IH%p j Z"*F 51I'pbww9,iC~/_.|ǎcǎ{E@K׼zXe 9qP0oO>dlll߾}ҦLR\(J =O$;%˄G8sPC9pSD@KE@P*󺖊h& 9B0Ն '?;*?=oOŁ,L+e`ڵȦy˹iӦe˖?~ @mo]ٳu{V\pZ:rf|Z8E@FaCmp6V$X0Lro S9n8 .pHSS$={6? 3w1c\Nr,BPsbC9q'Ɔ@@ C9C/w ]ve .|Doq{e˲j*d( /dss֬YAq0$$.aGޔ\(Jek3 @^ԇr8Æn- xܹT+Cg!=x~B$d4eÁ\(! *q"~ ֐!YUO#R~kW2ᱰ Ҷ@,&HD e2V<aȹ Kf 'r.4// 2>S9ӯ_?Ӆ!UHHPgu„q%/C9])$\PNǹ\"9CPhd 7,pBmV!'˒'0wc%N[BY_bOdϰ5⬅G&5rߔ0d?,t!(iMT9ŰKȠĔ3.ri/fj405rST & 9x$:uwѣm20:wASKXa/yvnW5#Z*l=¢#%lD &*oq6BڲY0OȮd7p8hZǃ2!EGR#P>zpa$Ja9^@kA¢h@@ (Ge>t㭎 *<B-bW" GEs ݵk^JY_#$-*yLE@!`bg/J%- ^vfyy]գG4/((nر3 @%!@0k֬iImsWɃL͇"Y.oMcUþ @-[F.. 5!{8SY,,VfzCa1"7 L +&vkA䈤ŏYUR]`ABL#/Ajp ėAh g*18r&Qq eT+|usa4:59L^pżkΜ)ҩd9rB.y\t$UHtD hi0W;@6m|ca3i`.WTTG摜]B,խ?.wH+Q }l[ vi!@*E^x̜~ {8+@K.<δ4+^xeffFFF -ٳ ^}UQ-vUUUbb"D3f >:] ԈՐ!Cls[xx88~]t3ƕ5XN8ѻwo,?l@^}CkP&f0LfR-^FHH_|ŷ~ 9'GCcAǝqS#3,,sÇˣY_ V,+ ¤͛i}Yl*Ahs9Mk8ĘZ G#V5HcccIpTsAc./}eF.͠LB'6/BoT0yq('VS1,`^?3~z9e`B{ 83U(,P#=΁ n@୷ڶmJ !d`` ?Ǎ'!b`܃ Lzz#k9v> ̙3a,!&?(3+322QCs1#$@@ NݑF[ >ܹs RA%@@ 4 2yyy8& +'24XX|fh1[V+@#P]ˇ~HU6R@@ @@ GD1%aK8fddۮ^{mС:HWFSd! &N,X nyWnPG42/V{υ7 _ @@ @#ǪU1@pٌ|?#܊T!ٹܶm0^^N6Mr믿.&4E*;8Dwߥ?'N( F?O@@ Z! 99O>1c4?xg_~ ؈s-\;v$aK[nLoVZžG'L(+}Yf;３Js_xҥKğ@@ @ G}RԄd9sՖlgii)>|$a6ҥ 7>837naqFG-5/@@  /pKq>($L~$#JQ"^~5aE7(.0a yZjDQ@@ 3!Ú2ìn6NaC.;IVY";;|0bf00D6B$X @@ - ~Xn " r@@ @5 `ΐAʕ+yJR cbd !9)\@@ 8n`@ALr0lb(oCѣGg=?ixM^:TrRNK9k@"+8Zm @ / a)^3^8BɲqLk@KNlaQoOem~ q kA{G6rGp0f]-Yܜ9sbbb#U&7pEer+//W)Vy* Bɤ#9 <"U4y80; aq|V6P-`q4eȩROK В型e;@82Dx`'eqKĐ3ZIm#N Y|8=4G8ő`S ajABʁٳg뮻_ČE~b O(N)% 0EEtLn d%>(͊GIn#kQ^zO5Xq]ϐǥ;!=pqT7k\wu7LB @H(l*丣h N.\oAHB-;0'}QxP`-09>.1LnPp˾#'˿>A(LpG>MYҶ{RVdP0+oX%w;NyCEr,4! aȉa 0Dyΰ>NBj_vqerS0@@ 0lLiESM|$[p44x ﲯ_;,Ӿ#+." )+G԰@@ 7,GY~X~5Oqc\Mچܧ~eRM>1?% 1V@:W]}c­p`& !,[pCӾ<ws9>(b!CM6S>u묑 *@@ @U#@YS"g ;u"ɝ}a!d֭/ܹrA+@@ EvqrBr[)@4 ![t>\(O_zU.ګaZCGNUXX;A C'[hj|,"4UB7 @@ @H\ehB.=\(l ](Mr>>r@@ @G Nw } .BWB9}u4aQ8Lv)&@-Dx:u0B@@ s=s#\oϠۤ+p1[̟[SNH._yݔOIN.ŋ[;[{wўѣG;*Q@@ Ngˋ@@ !dgRJokrSNE>lO!rGfiEy@@ }N;=]3 \V ޽Ye٫8,2"qtDpa̹@=BڂԅN!iȡҤ#e˖g‚~#GZ*&&&Pr Q4F?ۑ-zђAL evhgX&7E(>0ǓVs vq^24a-߰ '?.] /`b%bF1cƯkj1gffrp1 q7|_3(ڵkLaXr"L2Hx#F816||G,bO=|Zf -)hJl+E '-3([d3E%rG"~ KlXR{iMr 㽐?I&w}بЯ?QΝ;㗀<- k_]u5zzCli>aĮZ|9u τZ?N"% iW]}c t@08$]w݅-Z͊'7LV\T7o[c;%+wnfY\LPkÈBy[8[m4nagϞm۶ŷ@yyyNNΦM_[n?0vzc8t0>,bbp`SaMgY `[2 7aÆ=W(mwXǍmS_ˠ~):ÉHzjw;/##cʔ)K,c{1tL;M0B<Iɪ*W}a1a >6Y8GըxĞ:Udhu͖G`]%Lh=1"^2琼- KN  5'm5L9g#}<YЫj~=#/d3%a9^2NdPv >÷tqc䄕  7Rx$gCFi,[,Ν+?yô_9r"gv[E!;O GBSw-'r^ 9 %~w}_@7C467C $rafFX)))*=t]V&{dnX PPWX!95A02l9mܑeaã0W*jY†?kjW1a0'Nk$5-\A"v_}S^Zp׃9yo@6oa 媕/-4Z#]#uAI&A_(?I) KV|56& &:[%swɮ?Nb(dtd;L< j 8/J@K(0uႱfa<>~t Navia;<.-LL{е"Nl5!L>18/gFi.:?|'y'lb±R_Qٮ٪Okk8j̾-<21AX 7X-?shp|ճ_$ {%q Mˆ?H萜P١rqd$r>([dB(9s858*n+FwԳ 9Vf֖#*63o<vN&"BP:\pC3c5Mrxv`1,t!SQb垀oF82y3\O]C߬;rlStL͎4>8Tn'@F`hȑ΄o?)Rɐm$y07~._ 9+k 9rB]cOGlTʂK.JO]_wlڋGC-xf{&] g++xxsٛ5jڌү~׷I'וJxUWW 'xHՎ5G_24&Vߗ&lȘVDY.J긆rxpr,^|EoDaŹ汼\OFNHbI?7Cl6y>i|_S4yˈ K.veb.>L.]iœa&ٖaȱ%8QnXvfujА մx6Cj%A|2YVc^YRlp3DcBL^{Sm΅0 ̰;\+(  9,auxa~"Vҗ[^g)ghj8X\ X}9+TQ["@YPȃݹF?@`5Kp( xg`I48&y4Qc1X,PL'HNRLĄ`0^#!]UDyVnB XOɁ0]cFdeo27qhDh?m`Uyuc'bGhKwO1gF%MW<\I ;1=8eJ^!lE.<͆?|[/`a8(?4&("HR1Iz)1Ŗgu ۩Gj饗(%G28F kjiØaCUT5-p pG!&lT @lFJbN}sS SѣiK5kp֭bzH$ZQ?\py Űtb<Q k*ff1̌t_ Q:{(,Ba"x(ot,#> Qꂉx<Xl39qQge$tuvy`sWHnc>a¤r^p!JYfqn( w-&' V$P,S;l1`~!1 (A|( 䆶ߎHTۤIQԋmv!2Dz%,=[OG\EA>:<f眨?u,_tZ坋'7 `I CY%Mgjfж vڱZ4;2[xjپ@c= ԃ0= !A0U7K"m5t{̑ﲯvǼ.K+ PޞVf KLh}`IU' 9tDĀz15d[4A^ٚ+ݻZYkֈCsjb"}/  \qc ayVp_es lys%)@6K*|lP ivpl %ރo3: &c K4P@!dر#͔h8v.8`pÒ1A4R4Aw-g0a:\f!3ɛ޳.h'(L.b^,79bI^!yQ5`<3P EW_b"`j -jeB$^^: ܉`veKˆrja*zmOu9x47f[oOO=_v.5 =LJP.3Icy#qэ.Kq CHR26 Wbi^͐lʲ7'OS-̏ZK4=۟ҹ"ќtZG"x +L ۱` -UoR14MW){Z7,boo02?o:h/Muw5BCHa^T8 ?|T.>-]S'VQ ;fGV` Gj&QZC0||ɅIw\`/D MTk)Ρ?X"x5N䆭PP4?լ(a L瀔 v<C%0gۃZ! x:?3l0ܠɅ%v 7!g8 &~dNh^-n>@cIb`xX{F0;P'Mۖ0$pIBs3ᘷhu*{ "$ V0?Ͱt Glٲcb6ܰdgND]ãu[tK\w:PV ł8Ph sؚ"GLȠ$UyI*~\B_\Xf:MS_-Z; r}'U_JU4fGɅ2I/pօ:P>ާ.j CW[ =T?2:0ʎXj~Q&H-a(Irqޤ9a2X9Ά%I *jJ۰V3 9b+2D?Ʈ;Vjh-4fHv'`f/oINpt3A~K0v^IR f;qq)πg֚Tb `u.yղf #(i7,< 4ņ'=J /p|0Q(VȰ={t0Mkڀ ;ZDفVUG&}4,GPoX]ci6v9Ά%Q * <D?C3~P}L`Nobl D؄}3 uڅ 5 yqyb r;_U;I2oF :ᬽóaGƸmڴ!ia3D`Kj퇑9( IHMYX.Z]s<] PEƢ!߆| 0ƝYD#tc0 66Ebt᳍5lE@߾r$.LX#ou Mm6pg5-}]᣷[ 4Tf<0gWBAQu䳗[>cUBֹETR0%bYK4Qv@2@A񼇉N .@ #'Ui0Œf}hme 7>7C0ȸ~8hV}FzdƔIh! egʑ ŌxpDac![+0$5Į[nmѓfg XusD S Lx 6MQ=!0r+.]{Dbz( Lx5;804W4AYhxZaD)v7EFiɾQjDjo>*ßR(j5 *@1oOAd'*&BӇ<+݇XEiXxzg";SoiZM|)|+(EԜe_݃= Y<R> Uώ]i =s=C*GUM֒_Zj6 CVlP r%fk8C}mcZ+YY^ [{pj 64좂;H*sa*`ϵjB(Y6 Xq!aȇƁi n v=3# Ydi@;JbgqlR[`[ 9!`ʙɗ^z5 T4T/aXg1*j#LtuI= lx-gK`:cRmvC' *|nb*gavU!B70ڵkGx[wH餦!N7 [AKSq6(g O$7,2C\>[:߰$6>>~ݰ巩`c^&hn'[@[Z@,f)o1SELGmeKrr|k4 4 'r܃vfy*2_+:Xq"Gjt78qB9 MtCGotk CYxY&nmH@r lGN_Q-rQoyJB)okGε-%Ymgʰ_QR  9^=ldB\($WZY8M9yvVTٜ/E9<0 xSTIxb8I#zU ?!lWBye*u+?0"lذ"%@ۿ?cС") Il vbVHQ^ ,µ'q8CH|v 2kCR.Bͫ\* 8Li()8@od]nmĺI#XN%]2_8q= 'np7B9sVgȅ JD@ @.h[iW,:pz"Pʭ;aDn̙̊M+W_ޯ'r>3WЯV\[nQ!Yf͚5k233mA~;sȑCp|/X@]R!M>g}8')g{U^juHH e_otb7,p.厼pg:J˗. KvXa24()pfOH7F6np#p<7;4<җ29?aI& 90,nѢE:Ngy0/CLPHd62ȏ9\|9l0}[txp3fG=Xqs}WO>C=dϬ, 9^u#ʵt!zecmc g%UJ%3?f ~Μ%=s %:ojg;q]'"B<R>8%K\Ҍ](B)Đ3䮻.Q  8#+V:iFBI&y Ko\M7nܸQ\Q#fx&B3Պ3ke뻉 TBC sCڼJ7/GB &v,!JDŽ!dNĽ2H7ov DsŊkdiӦ#5f2ZfʩFMZ%1C y$G<]$~non~P:uڣهjWEJj{{xZ,gybdf\k~mܦ.æ[-$\(Ю g(= -4ա6a0++ 7p+'EOuEݑÌÇbXm۶QID=<'`(7y=O 3W?cW_{SY\\Ǿ>H-}{$ A@HRiH/<h) %p5oA;{.wV! CңHå/Э3<ܬcǎ"QIma)u&d~V4\Z#GY>,pp|upZg](gهZm8@Ht]Hu e7'`{gFĕ"]({$T;3r0[?7tjQtgxtB`@ 8td.z %Ā %}B9}p  Z-pӞow[C\(}P:ʎV 0\(f rCLr]td_v9-/^Wp\㨔xҺW VʜC=bH|*8PMQlNfzt 9aToT>PgcT: Ll'!M. ȈI .T\`mfwlD-='24lr  .Vxcuǎ ң2tF-jƵJ#Pt*@jQY7aσ45e$;kwp.<|/r")E];ɿ0vqb¡v_&}u2bNǟw|bĈrE~e_E44iuWW '繫Fpon.'_24˿s OJL/t$$,dZ;v隁7˿J20,6xڦ!$AN:z[Qґ?! EY<wy@C4My^;rqHP^Z5 MtV ҞuD48yn0fΜI!45OfX^^ffvoa'r!G5OÑ#G1lޅtyR&ՈomC=+ ,:ZGHb@NƐq3=e_џ?r3n0꫚Oh$T dK.ݓBQ2`"MEKFSoNL'() n'ySJA!`/\oRsM6#੩$tAcG-+tlxx%ZZniEmR UH:@- uQǮбj4S irRr%ɸVHf\K s'r %ǰr!PMCCfkCOHfq!L"8ܴiСC2Qy0Cimgka8+,fChasB \OZ_x59\.wqXdz‡Ӆ."/V_C]\ jjoMMۋw6;Ҥ3j@JD䫧bȪ,]wT.3j{p!켗GvJϨL @TԐ"*?@;\uºcG+JÃԮ7:\Eȍ5%v $@7?V\+,mNH]r5|mFuj׷5&ŸQ"+{u{zt=0t7|Yxe~ +kdQj):{VDY.RR:svC 8xTT;J0?FG%  ͜zl%|X_(QWYq=[YJ(|؄fM[ H:}M `ϝpDy'O9mCNӅ0B# `hO峡!|I&.;oj+ř,//g'!G'xxo+o.\8c V;'cnyj؞_ ÀQqVYR0(`+p\w>;vs͐!ɕKLcnrlc'NGpLj&&Y*L5a mjHYY{bI=)3W2>(sNR [\(M[}cPQpm_!b|ЈZIb̩pygJƞGA 5c &P1Xn,#G0&pdcǎb;wJRskOco37@E8PH=^+!П:/_pybN+RXƍV)e˚9Ķ 8, zxlVJ_>bqC +kN7ޤc9j C$ 0SmЩP p@Qr{|7K' 8,(:u=G쭽X8jУGOϗ;|=l6 8ȑ%&K&DG{N6!BC".駟F0F"PT@׿Gڣ{L6֒2&ţnmoR16cIifP .%%{s\U<<_>c^0Bz\ )Gp3 TX1I&H?06D${?Pa:7(2Sb T@Kx@ H0OQR .)m1JT瑾~ {f 2(N;bƎ7wܿnO(9\5 kwǃχf̣uٙw"_OxVhw9TIP̂oD_:%⫗k6@;K*vc,pv h9}6<"(z;jhyGFD 3챜d5VV @#Fjx Nr<~$().^/17LOhp4 x e5IRw Whu8mf.kj>PvTLjX)vuXԱU(oZD8(NfB^5Q!"oT KŘ_;nOzr4"fCʄ"9?Q[R250=`z 0  %9%؇f275[h- EW\N{36?<ƤOs  Hnh|_c//%~++PP?}Pa1%i$ 犮4k#+^_[{Сk}[$U(J. RKA Gw Z_NHb_{5R'vqV 2,tzFƑ gť Z|3;gDq{^PWjS=%yZ @!a*F*llI5&i4t䳢~z""MüoTQKV{$ QYU9ig_%3Hd'&ӛPkH[:MjgB? Ȫ N|$l02Ӥҝ{yH-Qsút X*۳M@?@bFxzdUGQmd grRGf1B3E +k-o9Wf]7(FlKF=Nڻy+? ;L@(Qg߾7Y [_ G0K6dkm rfz{*̱HKVF]nxهh6+HXJET |E bl] ڰ9i~$"* @GpH@'X1b`87Hyˈ" 8a\b  ǛhK%{-~eԉ\ "y_$:3'Ov[PB\PVFuۅ/\uw>(TT9gV;a3jZmo;<&9s6u0Sf||cS+ІpRhgI)_$4%%Pe kd euyͫV~:z4{\, bPҭjxH~{r (5 g!xʬ;\d Ǿ}W0wgШXo{%CM%8?P_j?v϶~?Xߖ0Hz[r9<@RP',g*R/R/š 5H!!k^0ՠ*Gq IΐZ:F|E?OQxSrMS<@GGe1T0j j$'i/2zD֛ ]Sj 0Jq5wTVS`r&,!0CqT$ joѯ :>{d|C:5 T?σK.8?ήZ paa\%βxQ4{]~WᠭOK}%D%,R___KQQb@wgЋ~%aڐoKJKN%3ݴ8>d]AW\1`cB'a@R^`?(V ` F&m{Aon{8N13=.a%bJ jŌSreL}N-j6ZˎrŤdJLGۼ4[8mRt7o.:Rd8:B(uOSBy>`.@  vع7mڔ)j-z|GuWNߤ;bl6fn_Z?d8׺U&󤡆FT|&Jq+G56 s O@`S۹s熇}agz@kR,ӛZY xoH. RbPbLS9*=`hvه R. a(% B2@hݚJ)T\Qf(̘ECE܋ѡ`-- 1|зʳ4!XdRZ@.Q!~-i%ʳbVr#J߀ʜ~62zh)3iJG% FRciR\:{kT \muݻnyhӳMɊnjle- L+S+s#g{sa8z%ېt!L keLKYeX򈋝ү?I0F)gZNwX1rjjn8Q6xZc8:YT=c3&B! OSQOV~  A15}qtd:K7=*ǾnlK;QȭYfGNgr#Gtv~1IvPY~/Ƞ؎ w I FVmxSzO/Ώ$ fJ6H\yJ /qE*Z?kZv휝ʁ,I&̑_Sgؘ⾗~N-0볉;p:C^?l @(7)xbuc A{wl\buى|A9:jo=70(P ysvڻ.ŵBxEV GH{n MJ ILsQ1-gY:v5 g hgB@jhaLl=pW3|mhk"zt.ڹ k**A "хqtDc{f˷HDmqEE:%WG.j"uJWu}cj;D-aqg썓VJ@oK, b!]$kPkTJb__H/Bp$Vl=0$[n?lhA܊#Akس:bڦf'G6839rtyvD~S4nBRv m<_!;c-C 'z¢"ztO5K(+kHbP 1`I_^( @B LvAٖ  [lAѹsgY{b'B/-k)LZ-B,PtMB =ȉp*\gU+2e8" k}w}wʕӪ#b\ɡ#'J^t`lr8RsZ$$(W=@^\_c7GZX԰N󧒼եtZ^8^BmgwM2^DL vbS%Z:x`\R70&k;-3CFŬ#ҒSpF?E'gQ ^ˡU>2Xes=OqBpq]f@ NPuyym}l?o > Ҹ%=>I2>w1eAI_9m2`tGf.eM>i7` ?O_yr64 YqۧoV;{Ku*|"gpXDc1VhjqvAٖɑS}'(JI 6p򪫮:u?2fo\-hlC@x/opm EH*Y"h(Djk3t1N)`4*H3kuO!2RR*80CHJ8 MD՟ByǭU tqz |ΝS/<!x&SfbZpw~S8~8!<.~ "מVTQ ?̲^/8#RAkW6\#N!=<ȊR£0`nlu\,#~w/"k:0j6@Nzn- lږt, A7TTV?p2 |= 38-&:%8S{|7ODDSs0b қ $Wg_5 '\]C{3t.~/Ǐ4i-pWy yOP$ަ@+&2ꀼP)ۑ{G'Nb;+W^ܮMdLuNߤ;blaev e]јof͚%hX'xns=xg=zi*'"Xhq Vh{JO=#iM\F@NxJ7l0-A[۞2#FPB9D_Mu-XDPɈyv<6DpIZXJ]$k&7rΜ9g c^Am"hȇC^>p8MԟL \F{9}.##c$N ;W_}uaa_M L#~3c)u!ߤ;blf,ܹs tz$ƨ6/Fvi(%Ka;:أ HU^<<%F !70ȑԋu+W/[h69oQ0^3}]! A('̘1kHdOAʛn 6Dn'N \`;{la "M=JLͦ| ay EEzD#q؎C&(`8($ma v0XH88lE9\_äZ3I(m0@ ͛jj{ú 7Vh#U([Y4e]}G:KI긦vwʯBE _|U(u1PDq-T-.Rv:|@A _"_މD ! ,>}a ndh~! @ >^%Ū]q={ z=.rb^vm|$z5{Ijx̬^[@!V͸u͊Cb_,tS$[r xWC!d2Xuƚ=ɒ<@K.Ւ[gݙ0= hE0YGbDlk-M6x!?:~*!Si柾G=ƋsYD{CH̑x_,Z>Wʤ=,BH7+!gz~;#rDp,65/P@0=S`;=k=l0xy_v- kNdyqVnpCMr|%]Pxi Jž!!JDhDW E P}zMx ;upHȳNp8lɬqȒ'O,Zy+ /b77\6sLb߶)P m{F@}{3#s1%VBI1vH'ng@8 {n@ƍqfo##vIDVd7A#~Q(@>wĠ1J#HE? *5h q KP%Z0q)xaRX1R؀0vX4ϨG{I!W(j= (o 1d֑\0S0!ZL*#L& V?j'5g5W f (YZ(q&j rg]?vJ}#෡7Jv8l i4U@!aYIR#Rdb5v$=pK5 gMzthU%\ *IԍcC$IAHi{E$FueEX}fz-;Bp|k?9/8I ?8N!QQ3:4R|~K印O㍰7'n)yHcK%۱~5k M|yw{ٻwUQJzKN2=c1OgL= _x?6&-8M NǁdTH",S"Rqgt3T="BK_U;IL< :աy4Hߏ*Β{[gsΣ$>W <9nf!)7iaK]^>9}L yT!Or*'G𛑬6h- {__xǛ3gQnP?=ZxQO>jvvA ݇F֠lGY@g6#t DӨ|DQZu &c3גl{Bpםl v}=(Զ%;rx `ŔY7Iw䠐 4-X&-xxRݎ^+ٲm@"oPȢz1cPL!8;I꩘||#8.V]\J#=({2E&;U,NV8ZpIJHi1(2 zH@l5` #RdޑxdA2xa <Fz/RAdSd{;n0bE ֘#78p,ŢiTB3r^~=RsB"hWm=gAeP}bD_q H8|Uy8% (q(Aa[ a@Ou]( DӧGC\!1&t- Q}a fS"?x !F?= @%8 F㯹VL[G\%JQcsGNl~ŞEV.ũn^Ȳ1LWd{\MeG?O=BA))n>%i؈ס#AŹֵ#ԋC;wm6"#Go @x0ө9R\5Gfs_5uAg&-s 'vMم @# $ITET)ة#X#Q/DGOa\?.i$#6Ѫ\y #(R5zT ҖE,̊[n]|^Y rĠdF}~az{]:~b숱DSVY=0Xp;S`Ă2h{1 K/$!LBRjG|;.>#Iw2j"8$8o %2:6yA.ğx"AU$)F{DO<*LANL)-6AGB&Rb3*b/5 WIC5~FkGГXWӞ|- <Ԫ8TPEҫ1Pd4P>w!8U(gdEnc7Fq#РYWLE8"pלĆUn/bɎHP[Y ؃3n/I@lG` =@@X<@I;vN|` bùEgiYcUҵD]w54CsEo߾b瘱W V}Ռ =:cJ\js562_,p{l >4V8KJoJ:Д$kpplZӨ6j?=A0qA\qEW{{C@`moFXU 0 e-@ *j?iXU7tSAAӓ0eN  ޮ)B"T<{$C N z]>|K`J'=߀?υgsR iQڬ6[dFh63Pu$0.#5x] |"ztC#fN$8 f x) "T,+Q:q9t bb$%vJ qhM_#K;1a°*CVȺQ/@Is#d3ꂶ9s&%ܓU#~:n9 9;UfHKcޢ?@Z~.Se(}(-=vW|R U4!$yq*WD |X.{dHp ey A( W(>_a;z%Y_p.qWK{Fw>áf?_Mc 3q}Hue}MzGh!ĔF& 7׽=^kOEl)?okNmōtA XSgF&%$&ੲr6U",+C=%uTQ~cPtF䠠 )F 8z% EPblGm|0O~B$ * Zx+FRTbUϫl"X?\q0əßZ {g}}3ɀ^(ؑ#;0Jn{\ǯ jġϸ$B;3˫~h%i%z:YfR={ {;K, %yyY&s 8)D\r/3"7F%(:aKrvX(_Ĩ㫓G;8 9X+à&N*͔!OoK"3g#呥 FJЛS%"03{~*9P_Om&ur&ON|QU;ztRY%)wBHE|QUOQit4 Tħ7 M}!  ysk#GVZpAQχr83 :zw]aNlxdf Љ1z d\l^& 䚛r1OZu &[-a}CC3S!oVdLU(S/$ƭצZ\tcvi8oMX;bV$ A@^ؽo5D)LJࣆڎMpBR[oRm)\_%ȑSP'vۥ8\Xb&8s'0RѺ<rw=t㯽jyk'm B8{6直+v6cH|J"SN*S7JI D()vw@X?yҚ>u7Fql0BJ4kCKF=bq*p-e 9!QS=r n`_\5˴Pxq]҉p߁&3Yc62=`T1 }eXGZ p[Xͧ6PIh536l._\_yz8J^j[ej  +l`zx)pf+O޲#o/no\ M_4VD{?wځo!h5"cGǚifW3#B-یbz`gOiaE=h ҫj"oSEH=|)uFWPg0<>}#{GA-'(Rc1Nc@ߤ; n$H 1]Q'3E>j부Gql η{WZ(\iB(Uj_WoަG}ZDֳBȶ1.(Pbt&(D; }JiVaw9#~ly#CHܧQ9$bwKO#9yD}>[=S^fs1"jK㢗 MSG9_^笵[vNo窆opCwjd{F kEU(/yŬ,@jU([TZVҡ'C3diuY6E[é oB kTyzjufv=Po .85aWfu?.yCEpdGNA  Cpg "[x4R˥M$G9%'srr<"Ca%4@w-My+t8i\c,_e_NZeI78+_7b _F;)#e#GX%D-J:ߛ:VcHqE~7@!V]t~\`gr{Ih@,?w}F6Va0^͞=[<0Q=SS9c Fz  L oE#aW|stt%,@NRuWNRSWI{fm11AՉFTw]wF"uءC׮ͷdDqӧ5 K DozE9 -&Ubu ~%aބ3ՄNݺuU}ZljryPutWen¹M6!9s ҥ W Y䪫B\WK ~.о6sqGQt3/hir9$C_`=`^M1BclA(onS3>$X+r Ff0S{7of$FQ%d珿SѦ^cѨG"AQZK% k2Mձ%X\[]S*&(ȩsnk! ]= .ͽEp#WPC ĝ?eWغ9q%#Gx,ndSNK8PU)S>3H#Q~G?%~ R3$Y]:ZS#4f|"u~oј7sƮuB9:wKaHJU(vVѦ^cѨG"A~cY[XS<ˢwn3=T@P)p[蔐B'K6簌Q,U#4PtKjRPWq0yB?X:.:ZpufsewXV{P>4 $ElCp`PUIflܸA'ܵk0ς(g233W|kv4=m[Bb֒[D7+PrXbYRB`eх7"ol pHË ډ;ELϊ[ŵaE s55WyQ&nՀ996 x/4jդ 9HH@U59<9.QA 'ܶm۪o{Dd;{hy -o@O@& HN {4FKn˥/s]$rʇ}yWM"`@(_\tFɄԊN΀w Μ"oD;0|Ff OEkwm]p*rYqMU{j X.$>B&B˽ùPxv 2Jƥbn}9+_GP_d}_a.,Ph?˒';7!BJUB61 IPDF͋0f?~4HOCLQ$f[33{ X[K@{"fxq7 0 18v>!p;YK<"𗧱 woSCkp Q|sQPG9n4oՀp9sK N k|P8FSG z`ZiѦTP x$BYx8ã 4_x14M{ʀ)uujw7,pHWG.)fsUoLz:TTobJ c8L9ZW3RL曙#pȗFڬ"U/ Msk."P(ĪsSv"*ahGI o?e>SPMJ"--T|y]*4{~3\Ralw}Lw"mٖɑQ5-T9 n޼xriJ9oy4RD‘!o16>*[z?5cĞS%ZUHP{؂k6\7& g,5Co/oj O P[-R€qI‚κ'h@Ms])p$<0r} ߮SSbƎ7?`ˎ} Zn 6]RR$wՊ0G~MmҺg]HKuGq 1x-q+ufꭶ'lFCPۄ GHwjkwm⟧"?v w"\ :*V-28Kjs1юNq2̀݃BB뫎]TygY9_#5˹Qŀgڼ`뚆3|Ŋn\f!:oXaAgfϞٯXTdXddxt4ΰ{s7V'q  MAcuM)d1=BC"RbN""ztKP]RQT jrqի]pw! R|(WxvC^><2sf _i5" $mou I, {T*%XWjs*޶Ed @!80rz&%CKiE4Y }1A]LJMrO'eOL |c|p؝+J HA$!nE&q۷b |'!Gnҥ4y|ނ٬Av.!VyCѶPDk8xD"8X/lC|3pj^ő޴%T o Wc)ug9@E׆6: Wtb<w,.qJsϹfAǭ6|5Gc |P+IN7>[A8bMTj{iqb<*2r@CY$:QB%'񕫱.ύ"]9Zc- o)MI›H Ñ6칼'k*+kkkXzwrEEͷiߞ14Cco ÿ2vI} =$C(\64* =^̯w&. 1c 3MȔ |k?,?5EpCS? ,%`B'Tԟ8AN XeJFW$ ֩+.39^lyj@!Xd5!?ok֬rP  SUh"q˫]:Ԧ]c!^YC]YV7XhF eϨzf _5d_ zFB)Q? Qjq.wZнΡ:n+V#% aqi㕍nEM遅<}לM4^z*;Q]WK ).%|Q؀3zw̭ Z͆)|'/g'Nsz %-{_|hCdD\x6w؎=# (fʪ| 7ko㋜ßz/u x9UVY_mWHJX;m""@V}/6U(3K"zҝ{kXڈ:籭]u_[X4:z<җvՇ[z7p>dbO_**+6#~صk?o >,^.9{ M*=5=tk f։=HH'ަ@,UpPjlY,Pu­fA{wz\K%X&#=HuQuY|nC֦Vok*_9wbFܖ{cW֞| Vbu^ 𫓧G=ප7߮]7A?_q9Ce˖=OQ}IK㮞@IJ>'8yۆ0~ĉlA 4kK9r$Y]qg#.hղQxC[ '% uPp;Ʃ_^75<3~i2i%B9|tnȎk͔/ Wdd' "m"Ȁ `|vAb؅7wz.B%QߒSz !F=Ph@B8QT^jjrl .\]NfAmN +wˠǪX5/b fiSi^s J?~ !`Ŵ(!P?% N=})Sj?ܱ-"k` y@lN.긭e!#% " `6oCzOoqg.O=$OZzLï:w_0 $VH EWҸc G iGNJ^DMpM讖]5*B2 NX ߜ鋂~np PrHtݠRxgun#ӵck0^\m=ez{&k-qD^ר]@(76S)D ʃbfoFc4V 5M!^䤁GfS1RѥEP"5aY减>oYop ZUC(=zLv),d|שV"oUOM"_6*`ȶ4R79R(|ʔf,(hI _%l@:QO}N9S%ޒ,p ^A=̨yc6YڭDW%Wɾ:݄={#d[MO.{}Q8 mÆ #&ƏON^V<|0p嗓ƍrFsE{dIAJ@!>8$9!c"鑮:Q<&|+_ 5㯽 H].y蝊0.E4 4nIŢHR۽I7cY ֭D & 7a F"o\c|w'ް9Gc@ {0cz,AU~zgW[%?l@(Dz<^?89~-ݩ#b~4ٟ -l`'U~YΈ>g3d4YJ&Yh9K>Wb'ؔ9s7FV ;_C& :u*ݎ\!,zPpA:MIȑnh`;rϑäۅ5Y67?}ˍF,טSc*G~cRr+Y&^LW}Ml8lJվ]04`yH6ZIJd ]&k,)-դ䭵!`B%Qbt&fߌW#"o-͎(?.WOk$o!YO7O vAW[Z O0*vB(*>IjBݻ1r#c}|NpҒ_-z~޸e4R)p-q̨]gAԄvlf 'kX{?Q,}EIbk !WEB0HsX%t7釱=c3ƻ84B(W9B۩K w'ogP6ongq P*Ueg)95amWڻ7R,*"q9WIhwjW"f <ݡ cＥUH!+W*{o`|16Pqnø_ -q;nZ1F  JBחzvB92al3"r)#*7XJDhw)@(k[%~ު^36uA(Ț$Am/"kBNB(J䰪s{*d襢&( l-DFJ&{k LE-KXC;Eq:;Y k m88xoػi?<T$87,|y"o%i>}ɿ.1Z(KWdñ]؟*@(IO6gV`RAXE^7dO5HM`@((^ܻXŕ t"99 QD* n3"P85=+kj>}\7(s)pMAzӘ2A91PkSKGJA95`W^J YD@;Ng@(/̊[p*ps A]8%9#G? &R<ZlRHrEo, ?Vvͺ cVT=B`!j}* 32J@(mCh%a曺iQ p&uC{T/:<ԄA(J؞y^JB\-+* Tۭ{E4e<,`ΣlKa sݷo~ \,vbUkiN9sT"o%>7S~抯j]Fv ]`wĄ !V="届%~|#XRO bI(4@w@(GnG 4g@YB)k!ۣ7 Yt,xo*/+<:w _8PJʞ_17ӀtN9%U6|WVMJGT=c3ݟ<BiH<~u B鋛\ SI+yˉkWdǝɶl ,?\{5dW~Z@Kw}e&2wUyW>MVݣMHb}cjݟmN斀@(s'ۣ$ ỲP(rl- Sq0rǟ.eDӀIjvY:d?OiPjwhQU/"[ãRJcA( e,T&"1etzEmHXS} 8%DNІ=K+c){;wyl3Zi g/Dp},v{{ u~k[ݣMOdvog܎^wjM`؁PlEvzPzIŝ=rf_R)z!h.XגGjPjrYTV*؞)miLe"FPw RQPN5_ vAٖ ӑO>rH6%6''njd6va"({úvg9.SZܥ\5нe "y %\: 6gh87{zVu 3#o?6mJFqr@!@䝸Y$ǒͷdԚbR"wxu/2>#}>s˃{ZM{vv6"ks&R| #JIDqaBm~w=#8SI^UcK- h *w(t ψJ슢jWb MM{J;WnT[5{% zv?,E^?6[eMmҞ} H&>>0̀>N74DB){ל;ُ/ K}%WѺĦ Uоǭ[k{983!/yWl jP 9  C"ޱqɮ0[S)$jEf n:v/bvt3Eu»u s56V?jh15 -kOዄ&%$rZslCUJPR}\/Ñ@}dМ[fc<_aؘW_$2LEFuޑo)k2~0`ݰ"<(}[m)Ia@]s*9 ͜eUszVXkfM]39]PkaMAS倆Ex>(j- y!άwm{j3/"9gԉ{p}JQ<ΆknuΗWtU@DxDUtuDx8}m(6p0w񏀔 G%Wv-΄:m&<)@(Gfs'hJo-*ܫB@ُh%V{qO8ݯ;rޫPny)vAّٖSȩMF/c$ZCTW[יDŽV9WGODe'b?M qdU ?D"#euy-}?W.+g \Y}‘^'*kllK & e_:sɮ`>wp{l ztjhk79gI)"&~0ju55%fgo۲ew#}c#G&u-4?}㨖 e0ma̙w?w=`^"/.?_\ o d9#t9uG!],o#PSUԒ{[B w k4߀Rwas5rYQXjiMAN|69C ՜ut&TJlC(LUb셱|1~eL7i#Uz<2;LI5S~=t|TI2~ PFYޜ.( tPےsz+#jX,Q?tAt &ZhH#"螿Y%=H%jϝ"8&ІȌ8%ȁ7KAױ7mĀ. .65{)НpxS1% /WaOjk/_8}$/|n.րz0` V}z7{;E ސ/,S" lBY|p!1|#ox%Sx)IYP0%"ï#-IΖp2?MG x5 4B Wu%+}&i>(\i2챲1=zCBpRu_Kk_=mZÌVqe@W!b<ZZ}!6]R RJ[O E\-C-[_FPZK eB*NVSN*ru(ySePLͥlKdo>c/&6.@~Ku4zB(dPzSy+f=U[Gri dq^#u״) lVk|QxxPz˳{{ BLݵd@)v%}M>pԨNݻp 0sG-cP*}Jܲ.:ͭ%cuτʃ.ew NI^QՉbYnH1L!򖵓^na[3 Oj!ۊB66g#kTJ\tMGBiT?wH_Տ[T3~Ss)ep }ŷMQ/drt~F]q,p]vžXkmo}^\1.3~Xݻi?geO?#㯽 !Ra- KaI Pe{Έl@ qixi(rdC4ί6 H  \~MK25g%.?R06#Dk?^f YldDqw-؀;I׹;GD^$|'͓S4"o8}s_ӭ~%. '_]#4bQrCn_N6(B*#=z^:Sx7)kD¦ 3O5P xthҋafrBBN|ʫV>}fBV7l]eŒgLǮ}ݪP~crX{q0@(K 5srVk3@oٶm7OķW0aBkcت=R \ sw)ݴkH=^Ez6(B╝Q~C!-7=}OWMwEݖJbWC;Rcr:@(xttU/fTR;pň 44IJ-`=ܧ֢ ĭ4vY92V![`dO>d䬶 K|%n+ -^U.%ٍ}MQBr|cJ!*^E)p/ B*O#{uy5^-rDތJOyqҐ?B49}''P(ﰌψ⋛KNH1B)P3&OoSmL xD]|[7JǩZ5A(=ƪgmi@NA%K0Fq{1c^$2 Κo#8e{jm@PPdQvv ه*,zñBQ q@( To*(]mVKcrBoWWJSn=|^JT\yoQ  t7l+f %|'O|G 3۸b9k՚x\i ԭ/ZR=QtBQ"w O~K_챨)A/*P:$P.n<3AP¶#"yISv>hݑ^RvxzT ʶ4@n#Ge˖QFY-Z cWWf.KOMo9dC(VdC E>2U{GrPNKpE0[Ȫ BɪMC;0P JW6L_itGbB(/{}~@!/ e|h@Ki*9* *ƹtt 0Ygy=2vL0+]7}!qR'0R{SWNM]` Rv)nlf1 «ӣ 6[R(ZJ#DB㕣3BeB(v.j.:y^( L9BR"yz91H ?wP\&4u !KTFSNȧ& %ߢ8,yWsJq1gdozI)Hk+U"{Gr(zjO{#B/KJ/FP.Hp=w%nkiF቙.ydѶJտ}O?MO.{}QQ3~yoXz, K ~zo@ʦ]7rË ~YO8/ >gȻyR [傞#:T9J'QRIԽ\u.#r"6 kg` 6|Db)XJg,Ňa@C\$͟FR8f<9B%(yR\\lax xq؇fǸ^\TFɄ [t&J7Lϊ{Ú`T_`.pYCT '>%@CpJ'BR_Rڂ.RZPdr0"' k|FǟkFCԙbkt9@_}B%6 Ό2r/ʛBi*Bu_ӫBZF=BRmfB(}_hʷ{B?|pޟ޷ߢyCIC(/t_zB(%9 Qݽz@A2l!H;x!>|'P ;rcb'Pn-7 / W5\Ucn3u^ߴK*k |W<[ dP{63Qhhgk|3H:Z 3J/JG"K u{@vU({al&ukդKiԬMw <|eUvAh+#jSUKIQjqvAٖPȁ|…;wzɡ͘ȩ|ȝ5o0_HB7gTνJP3&ՍR %Ę5sV}H e@S0B@aqu=U<}]G'%XJ;sצ|ô"Y\26cxZ{KRiϊ2OxYjKC޹$aAR~ J&YˆJ:W!=fzT ʶ4@#'{<67+_vE =jKrd\mZ-I~&c3o<:^+ ]Uzjѝ"aԄvn_ݓ.gEKd}Z\I?@g!V%:5WKi6n|/=l.8JVBNLq\Yi)RT)9g[_ 7w\}^{fo۶m39uW^ |:_^O/]ء{D"܎77{cG͈R[hp4tSIGw'e|Ƃҡ,gl KC8oJE6@2-dsaATC(ugJQ{Vq. b/ d@ـ% [_9 >x=Z9>qe13ۺq9@(w[fpNB 6u_pرC3sIҏB@4\.M(29]~A+;,:uт틻8:(PsĄ R qt D_Jol5MVC(͔ƧfzT ʶ4H `+vʔ)Yf7|sxxl36ήa[;eiY~huE c3BiD8@(K{K8?]`D M_0Y>B "Yq ؙH>) C x!T<+]3$P7 Ј*U'J(·FI5V:Pq]p 7}Kg˖W.Aw[!:GNM!PBItT:= ?~<'Lpƺ7CES^r%999+ htf͚aÆ;wFGtB,7dO5 {J4_gĺMA=ghyK@C>aoDsƀțKe3PuOS64{\dֆ /u^ܻxLJtZ1/⣕SiGf{!?D[鷥?D8! o戼?d)L7̛Eײ~D8ʱQF}Fb?z衇EFŋ x0'B'|WEDQ;}BFsWn||mjmPRuIժhKde:ްL.@( 뾿}}uJ%Dxi0U:1bP>ʡ!&dޠVe) K/BwȻ&r)b,D?2dV&M)̟ Pw}4kԣZ]PA~/rxJ=oAаF$lQ޽{/2:~i{nӧO>%|_ǎc?@,?O%%T񍽣k7uV:?Q3{L¼}f'N <{Z>3 uA;p*\ %RQp*U(gEJw\c7[}H0*GsU([CExJ3W'YJNBR,vo~T#AJb8qWt  #}u"q xH/Y-:= 92'0\t{n'''?Q|8|0s[ {,טpJ'K5ՂPbDX" H7 %#NXS@k)M~s)ME 79BN/BVCzeq4ț1)@Tk,,,%nQ$J!tњ=Ly(-źݏu_h`aB3}HRPNThO}^uKlB(Ui0!G@(g? !kP𲭠Eu7O2?s='/*1`9uSIc@({m*kȪ>k>s?ιkwk_mnȺNFJKc\|)MISgo7=`4ȁ?A(orX @ Bٳt(M"@]_\XXJ# ,Bq'OOoQY$8]b@( *VB}Nhƭ%ٟ0c8u^=2Sa[U|H, TTtEByq?C(l= UhqըG"AEuq0}a|)u?lhPeΣ&2 b;TYjCr&a`%\BfݣN \.K ,ҡ^dķ8͊]|P 2cSsqlq+.;ߙp5PZ {g9r@C_}b.[b MNX -04%ikqbڬ6&Hx9gk*+/?M};)w ",t X O׀ח:j>[A\"xz&9%6Κ|)IGNÀG;B[&V׽&Y^՛ȅeo`zm6[eCCnuc "LŃNT%[\ܭ#j//U. INh΋uUn,Sv e:g C˝uy?NV8Zv 60k~g+`#~htyK5[ īu[q 4 .qdOAԩSq={`NN;jFqېKNv҅|%%"]2|N9E{/Pйjqq),Q"|cZ#]3U(w>yz?懁{yR"@Ul0p; ;WQ[*N$"!6|ŀVԸF~OFFXr*S.t=!t!9yl8HQ@>mGWPF"E }5@=3YWn*0wڒ&@mfw~PxdpsTc3@iP3"PBN^όJ:Ԉfjؘy߰˟!"QVUy@nk*6Rt%eKئ!Bɿpj`W<І$ A@y. E @Ae#>x@ģ؉1㸢\oixOuT;r(2qD/NAјXy^*qȸ1~G{DUQ U(_oGԽό16S41RU-tdQ~k8gl nǷ;r . %Nz+\W~Dл[&Nbw- W$vDt2j,!1@(R0RBNH1Lvds_iֲSq(5W[tp%i@06]zi֨G8lK@+A(.1ѸC4^Cxs\'4ri?Nꪫo05ra7+*X"aE*P"uNvAZk;>"sJG3ሼOMVDݩC2䟢(8i F 9EZ]3u.f"R" 7PO,QȢ eB [8艏~d_}S!=lGNbgϞ.094~999ii\ArAIZ;３XL1⠄RU @+;]FW]Ȳ6Kę_{o60X gPT%7K27!a*d/B չ(WYQ\t¶DK/xX:cFZbR/+d`umc&60YKK|L3ӎ"G}~q }d#'\Bh\B/Bh|[ڪ3sKd T.yW tZDќY!\O8Rmi4q"yNgRkDn \KoԜ_|{Pl JqJүY|%(iAK"{hSWd뿞su50I/%=p̪Jt&R6e#WTg{altKiJB-sУZץGA0[A&:#(o- krnҋ@:KF=e[9W3;wFYD#/.J}us=sNA$vO*C%B\tYGq ٸs8S^5.%KNtǻGVP@qyr^YX|"Ԇ3+_yb`Go_!4g|@`rӗv~ݻO*uR| @D[8-31G@ TᚵEtlbHր;nE) Y].4j/ !ᗠ$s5dXʏ·7zbRM˄*Ayd?6e2hQ&3⌱8IJ".32hVE$++>]] M92T#KMsO9: h$ p1#a%/3(^$ @ 8Po){5kN@<%E8z{oſ׀AV*6{l1B&XHƉY |G36~mZ+6P#x8\8fHh$b%K ÷DC~eY]Q=C Q>^ĺ;)cӦ>L>Gg+ JuwӀ*%WZX-:U@N೟bI󂐌PF,A7H C8G t?q_{0@(/ҍ/r>]pf!SkKtk޽C#".,d] ȭTvmUp,R)r쾈nԲ3?E]l1VZm`y0nj\M5lWPI}cƜ >yz$jEh |J'=һnCX'Ns!%=RzOZ~LBbxzD)5)@#h,)휹 t#mNVh7hZD[quo1N+2@֟@r2* H 6Xz xDex1лwތ?|…Ls=rBye|}F?ZvP;thu %{_T?c3Y٠ /uY휚K7$UHWAP T4cY]k'f0ZQjqEmj%^@3U(ͥ4vJ$U(Wml>K3@(''Ǿx3Ҍ RZJ2YS!Ơ#ݎ<6Μ9Kژq&?7'GjY*P3:җ`alkO^kd 4̏f u0d~zNҋF,* TFR~DA fGʒk,EeYar,^j{m )uFgOe1 EGh{33|}\?yx~yZ&%PȻpԝz&P^#ξKK)tax&t[J$?R06pL?$+-Y  .?ZLJ\NH1⭙ O'כo!ݗJR[]b)ufzT ʶ4RA _B;҃O!NVuJ@ ؋zbg/5$ł6d| DBr^7pegvܺa#5:ßUU7'=~ｗٳdφ >A/~>䭦)5 -VXe9Yp^Ԝ:O k($Vm^d7\$-,D4W#Sw|(.q$DΑhP9VKj!"7c}֮ uBƿ~<~? U+e_I~Cﾀ6Qx8 &˩f6d#{31:bELk6"zj 崔HZ@Ds "oiV _:KF=e[@bKP Qy-?5t3[Q @M*_3>S([{_ng~>=R[J}`fO0ˎGl:˜@3ܶ3=B;DwßU'N_#WzHb`qumh6{׸=gWx3"lCD,|A0 Gh8__XTu>C*E y4HQ x`1TL~9YTYMACZ =jPG#JE\E4#!nĀkޱqPI_vq#Mz~+0u+{P⛵C H ڒ-W5[U#6weFw ,j;[Sj|Rwa훼nFL丈,8Xv KM @:b-a /,-܌ 5 M&hb~X+Xؒp?_<!`8x31x 0qXSam?5))PaP}kԨ$~SJzp `GN`/<p/Y?HMP~^g=YC-k%$: H)KJ}}hrr|PR/) 8LbKpOPP')V$) F{p_vd8Kj[^H%(DO GKP!=':w36|%z(w'k؊fΝǏF<@mM(8@',Fx/op[ (}7Ľ@n͚5l;SmO3O.Rw߰uF"ogL~ۊB_WtŴu4U(ˇZGX8Vbf ˤ@Пb7x` Pyρx>~GB9Q{V=C< 45;r?J'r`}T@(~r͊"oY 3е )Ff׷A3XyWmʪfԄ~g eiKtXK*mڷ(HyU4Q-HPA~f~0٧Cߖ'}VI>1Dz֥͗ :rŏ>(JJY ~UB Ej p,B ڻ )Ff,~ХA #*ˈ+P* ԛ]zi֨G"A3cR;K"d)mQwml6YJ ,7#B e*b՝+#)g 䔭ܹslx;- F[)L%y/b$X]u.baVܢ$BEg`}e͖8Xyb>MHyS{љ͸%{aG/pű3_O:`) D3z&%ģ8Q3eڧ.\3 S4kԣZ]/9~ 9A?@NN6i,܋C,nC1gWh?,j͛X8_JPfPSTt|׮O\kb&MLZ'YǵweȣZvP3`, mS "DD-r,9aقKː+OGM3rßʮi{l=CzeR5g)P\y7l"GM~\Ki_4D89:"ԔMI R/ǣ(=9#w imz@'(Vb/%{G}75'djW#MNkKq 2 !Dio* "bBpb gszGWGOOoRf_KR{+ qBDJ5%Ў\c!}X雽6ߟ LS]V/'GHEZfzYզW5=RZ You} ~:0iL\U5WVƾ?%\ XuMO{ǟ(n&#}2kW6:[ OHuc/jso)s *\ @I{y4^ZuS~ҭ3["B!Cܰ< a<0ruT]SKTVfNj#)s@ lS;_ B |qtQ%9SK395?]oB(!FA[XNҬQjqvAٖV*1t\r%>3sϝ~n\S: ##fM)giYn 6 z@&Aj= ܎nh;jh(\\tWH?B8|U+N#$[}9l}rG8.㦄X\۸:f>у˃szT@FMxA:#DK.NALN CcU$)P⧒ե&'_/ `Uͼ\o1!` P ¶E/n^y啇zȬZ g8Ri!cB7jGc!KB?lYA`IQp;WXX : tqok @:qDCB)K|+0Nu ]1<]ByY"64KQAA[˓AZ7 S4kԣZ]PA~/r| , ^z„ ԩS?sJNݳ#-B͍cG͔^K:B(vMOa`uI;uk)bU7oRx}6fzT+nlfًB4O8Cʽ73y+"t78 BQQ\>Z0U'hɦ.z  9R_NMMMOO1r Wjժٳg o[qom ú6} #:oR16c R@jB(3(w=YF G/ ,ؾcR6߮2bu^o]J@貭ȡK6ꁿ)k\7=cSA7AT,*袛BScx |l|G_`<Ñ2G8i?<^޷%aw_,tD8-%}s2C] H" k|z8p(}vne㷴D8-׉)N<ݻ 3}8Soo"SǴ&=ѩB9}ӗmt+5dF8fwEQ NN<BВ=}ʼn_vBufzT % ޽{L·NPE0]`f7{ eEJyXJe^"Oޔ4yc) DRyd) ⷺlǣA3(d"fd?¥1MzE,!KKK#v@%#.^M9'ɘwxbKY$! &{9źﺼp.8lWKMW^IrɾpLAN3}6nXp8ˑSozU0  `'UH= TJDe #G' 鰴 |?uāQcSj{bh;D|m읏[e-5͂*C?=qr)IGQg.(@w݄?A'* ŬQ;/#%NNlȅՖ.[JqD eκqMM'JC@ WV;="Pߠɣ?}[jm ֦Ԁ=w$oé.,y-gvN39HpdΡ`'CƅYDŤ D7 kj8i@ K^%d(}V0RikX'f%#$go/=KgΩEs"pN;RAS%ugou1u _ ј%T$)6#D;"8os1Fw(Iﺍrb+-=OWx|GΦF #(NAn=$b~^I%5@,4FS F=xO_@2k P!~xOO#G@NӸE`w$Pz=%0U(4g߾KZ$Nߤ;4Cʬr;ꗨrtAY)G%X#W4JKh/]2#|%Q/W$(ݸr[lYpΝ;ŗ2t,,y(cw}Ufs  \^xZyne )l' U(1X*P %J %6*Z.>WԢJ,BoQ. lgAJK6SgJZ< T>Tp9rǎ pN ]=| U(9 U(ŁȻVTzMv䊋AMlk5gȩԀȁ=>P2P;MBItu='8(~P*`afm#{ζ^cѨG"#G'4 ?ˉYNd#( ]_! `J&ܵĴ W$ p Bttncƽm$`@,]zi֨G8lKȡ$Pq/(9@XTT$ gf~W>+B Xy=L8SP85=NH`Kۍy=Df"k7=`zXJCy8 a)Ka+n$f:õ2i< 7% τ]w]\\:RoāÆ kO>lec(-rȲǚJ&@(fŁ; cA(.΄PuuzL`BI%Ǚʵ}>r~"֣ uqUx.{LqEL<^9xܵ;K@ʥ_~Mfr (1}9s4fIhS'*xiv]{=3sY*R\ӒԒ}%ՙ$fJUa]3φ&%$r/Eu|W į<7p=!Tk;/ "įt+vvC^_^1(R,y gؐذoį+Vue-7; 'ʇ7(+STwUL{Jt=5 <} TBJ7ob $|Ґue!N!rd7W ,6d߶̗b:KF=e[@S͛Qؗ}{-=&^_Ӻ F4.8w(|ѣo,{s|]8sǜԹst"%"?gE㮆0DN :v/bvt3;ݵ5O2Ba@Mk5\tLJŵhw1U{k!~/T7'_w]aKkڞp  C)"VEQ-[h4`M#6iϾ ^:$e׳/(Lճ}8c 3~e^p$̆+k|cgPWU`u ťk{J>о1e#^[ (>ljj1 (,\07Cd1ڈ,%7X'ijq vl LQhܪ%4LP~X֨YޚlC?ְ>V7eA|ۉ&mmTmՠTd[dF_{!\o]0muPg.KAc{.dNٶ~*ܳlVđ33­;.J%.ʯ^wۨcF~ı4jD6)Z5'`Mv؎`}/"dy^I}$sj0&i?]?:Yڛeޮ 8@gF[3_YBơ ?驎ɗ $Z۵kW#ݼy;`dÆ 8E Vk7{O~ ?ҫ2bD޽E?p v;T6Nq454M279גȻ 0yk z!EJOus cFt j !o&[T0]C)4]rՄS͛/'."ax9M>'tL9a Lqpp 7Gpe(!u ak@0D 濄@ޮZ`L(cewX„3߅jD97*T  +ŏ\) OC~ے+y8 ew,x̤D@ `UU,.fϞmvj(=X/ [X?O?5ops/iEeyV=cgb %'y I?:0_m)xVqO÷ݝDA (&%&w[? C1ƳK{BIkEvȜ|ak{qPRAxu5L(p>J?#Wƍ@4% 7ǂI\cohsSn=;!⤛6e3)oܼwy}.]y$  M?>ojݞ T,~drA$;a.88yDٌ[U+6\{<[^seBcJ۩7FV3 YʄS&b4ng)c^ç 2&=%DF%Ä5ĕ1[Cq456HL(K}>P1*))yg-#`/cǎ ETJhrv\P#7S50Ҙ7ߨ0,"le[VypڿQȪ7Nu}=g/CMWX;J9 euUK> ^8)rWYXXPzܹݺu3ss\ff/`B?& ey.7*k>z!k]=zZPd"x=4WR)P~uQdʊ~I62ؼ[rE.D󇞫"7埾?%_⏿k* Rlɩ'[lA/MLEA3Ďϭe^aBypX]y* oyy\F/(rșE%MJ5L(+2z\H"#!\{s/5L(oiqї+P{By/yLKLAX`B Wr@BX OP߫v͇ ^Sӫ^(8чlٗ$"ax9M>'ԧ[(rׄ -O/^^(\2BPSArxmkkBu^(AtVvhh# X"=-1O^8 @LK=ӢɾXHe J\2 F\yysϹxJ,+F!^b6 I _]O5kڨiC(|5i]oQ{xn8}vJ\Am1U AwhyӢέ“[߻_}&CNxoklySArթ 9!%D`UgW/Ǐ'zl'v%]|м&]9 :{.ϩ5{T7~޴7^=sxy#jF;{>ח|GͥOm{ٺ#+)|돟(煭jsI_%x/Un|hhu-Zt5{h @n-k|2_ظ`l׾)T,@6NUҝ{n @׾-=y=[GA?#eEZ 6:A/(AcnŠ@:?t*XYٮWܿ7Æ5XPpER!*N7nQ[SiWԻUߺ \VԷIF>pz 7(c9EPz| G_}=midwIeB:_4bi1f|Xb0L&R&]QoM +;y#BY)r:b;Y[>U[UXw:rF[S>N mZvT(C5[~sz5dZpj:ՑtX;˛ۭ#C=kjg֟5i [塔BW,hQ^7عenP؎MMjҤM+ʆhTSW˯Z4n*%@mmeMC,8`#Mf[9ԕ'O$tp@)x@ɼRͣdM~A3:u9ݢ*4ڀ?h1 &SCKE=pO l`0mH _q,5` XGlj r#kHO;_`݇Xð\diMy$$0^C W\pwn10i/R*c #yjmZRQGrJeOtȫ DhC۹hne􈶗B]0b.iHA>./@ 88wӘ:J.yW2)w~q}:mCo]0˙WWhi̗פ4ea8N>=O`R${a#g0\(r{΄; R|t]Y x #Mvw%N| Yauf;|JE -lVR+?\&y~m ʵjNo7vFũIҎ]ջ?We(Я][hkWU4.l5y|NTڐ:צVg=sZ~bPn:R?6:ĎO ~פn[u'[yZ^ߪ)Fu}Ez[ѡӀ6^7+޽nμ۴ĥ#E1dK]\Ó6~}'2N5䭢.)CݩJqO}VM(U+Wi^XGuɾmj.l`6ޱNaouՊ 7]zS9 @)N3` e(V]ƳG(ڵ3UF,"l:yE)inp5ث(_**\lc'DW^;G ٪FHaō !ȩu}v2C]v;޳pMPαE L$@&R2&{!ڌ明/i >>yߟnQ8MӚdZ-d7{ƻZypB Z /Ǡ8wrO =Gۦ<6l0x!Mh~⠅5Ϻߖ\ /qjqBvBt 'ߑԑ XE.%Sr}Eյ1aLIvۥ 厇>UۂE8&͚âJɕt=NCO8a Z6-p ^(oiG٠c3r>,GJ*L 1Lnwq IycҀ@qNP~ \\!9v\sqq#H}4=[Ja:JXCa pY3Je uW^,#H,_ݗxހp,iP;~B}xTN(rvp\ 7(&,d^(n׷GvO:v&&פL(&>d 1\;䧧L( e A4"pVq ? @@d"fѣ|ر39@|'|?0ZvVh?n ʏOG P"ߤPqʄrĄ2 9 @BL(q/L( 0|xqq&?|م@aB9w| *PzDHn(lx~wo'OxE1 P*c=wpRL(mdM0 ű8XI0ifPUcVi^rT`9f̘;P7t=!Md֬YxrBS_' dx7˒-\WJ?&n,jʔM(\Wk9.kfdbB**z!1(iSBO=sҲfw3sP1 PjZI„zMII x֐%X$ /Ӡ8wrTZha4nzZ &x2j(sC]nZ %҄2ls؄24vR$ެك̹7!P0.;pO܇d (d"gWv#'SL1,[ 8М.8q'p] /8w/8wJH çxמ$UCZ4kr `@#nhsJGLUZMOU3e&oҤ$K'07e4NP2~[\n2J+W'Nި֮]oeb0nlʸ] %p0[P=r ( e@~esg /OPB/S]T>a#@"qz+9s1(}1uVWFeP%8& 'L~0x!ʭ?b7^jPNH^w$=? n z^ bnQiV?p`?'O'9yiNSW8V/@m!IMm+7CE7Tȑ@5l6*'ݏ7(n}  ՌXB@ɽ4@%@8$C\P6L(M(>-/>AdVu{I(>ŋ?ӆ ,P+゚X9UϷ7/ [9\ܜ8XaJY8_AYHOVWM4QӦP۠&i=]ջ?7sWv]]M)T׫[)Q j7~uӑNb~Y {mxb*kA7y 7j;ePٷjJQ NeAscq6-8qߵh:ؒe iK I>MW=1j:7?~ekWG~7hѪ|د=i$Jm%'jN(wֵ}yۺy.SqcC384jԻU[-hV<}ZT}ZAJ'F6/J *̍s1 @KAR 8 @njg4=Rլ} 0|ԢRۀI~#j6Xz;zA6MQ}՛''5-]h+ܰ^L r#J*%qǸTq^ {E;YB>=k*@ԷEH?W]wE| $(r1Ufo7 Vp;]>嵳ڦ1_0,K^7f$Ag䖯ߩR]#ȭYfȐ!ebb<'iez(rG/A+Y?R9jM{Ԛ=O|fBGMEf6J#thZ֮YEA\`C- Wҹ2mصdv1睻•uDSNUPpd'Ϋ~M^Mh[V'CwU{Ь%6:Ri<9m^c٠ȑmԛO=[-;vVa{R2C]A/M;D_ifW *}#|1՝onizcޱ_m/?Q>?NlӿU[ %{F`˖ `԰CC2UAB,8GNmNJUՙ T,M+qzꫯ620OLl9 rsjnyUZF7nb% SX;.ʯw];T M2(2SQČL˵A4N)3q(r820n8 (Bk!m?J,tNP֕w˦4uk?Z:8u Cvڈh#g'\˓&Mg.Hɑ# N/cj0g JwS;';L(Y /`꼼S^(^(>jqW8  `رcKPN^6ɽq.zRx MahnS8?J49EE0_8pcԨQp֭f<ꍛ Jy߶u\;C~ /fz{nuCc bÄs[~toS2~7z1K 䝊>$ht?pvFRBi?~JN;6%ck0JOiq!a#_r%sɒakE`~9|GM\5^p]ʾ+`B&nB ?YʄA9hBI\rŋ@x]8 i0 e\%Grwdh䛛"ߕO>$*kQ&sDS }9tR^(MJP~0+M R-LY hT@|5g͚>Ց#Gȥ,@za.|a 25`Hj*(Zb$1>b1X /N]1!Y؄R@3P#|?Ѥ ( 8pf 69LzaVnRqXg5 >F`}vb/"CfXP#/$e4NP2J?m*rCJ %yʸ3r81=?_}2FP6nܸEy>ľɓl޽z,C;YЫ 1;t ;>L:Q~_~k*cճ;Jf%}b5]jx -[ t'Zqư G # n-al|V8$~r-(aDNxTQ\!0P>^(-Pu&oJ)}''7*q eJ 9te`7 ؾ63TC%KAYTTdG;Z۷o7p33gu1y С WI>+8YqI ;o_`ßbt^o8!Z^ala ķ F;&Ȍѣx{"~q8v*E@p;L(ikx-B͖ل.Ϸh/J yѧ? esĄ2yX@>LiqVpFWtD͔[S2rV|0O5rA ƍ@iǼlW ȋ"kveE:K մj@xaboB釛Qa6XI]"QBAI0.s 'd]?fqH3Đerqσs:[oeĠM8 $0褕 (rTY֢ aBC&K e~ō<0=<.@r!_|㱏IG𡥃a+?1i{|]a0*1p-2lp8V@9 L@EC,!;ܴ@<3Ac8NJ H:7f-𝋼hru-/rA<'w7K]d+0Lȁd1(2r$x:uE+4Pdp 0F :ֆ,Xr+FC.d\Z9<8N^8tq,ajNI0t|NKJ%ej0P~|2gn xiPjER 0p}jR ?>Ri&$Lt[ع0/=> o >pdy bcEV`Rº'|ct Le\$ !G~8cU34oыVnݺUO55t9pS'Si0mۿgwkAE#&[!&Ih Ht9(ju7֚0\ ä9+rqD}`brϞ=ܹ̍3?$aÆ 6=A4%aܼ.!tYG@! rXdy=;ry, tRث`ƀsE<`cƍfH/FKSC: =u`?X > M([]24}aM*@&s뭷R?tT)!`WpҏaUC3UC.3DN0ԯW4(i\?> ^`neï|^^ʽ+ +,,t.=h7Q"l BekaJI 1 ]eJ^@ eh{ʋ+ae>Io8Eӿ=&9dW98N TZZjY&|K;`={6(۷o'3 ؚq7PG1w2UB^(\s0E`(tǔ+6( ao^L>{RSVtIAtœg/oUWo;NjCUI>.f9[p tmyf͇m֣u_u X6.۵oJ#+wCNfXҾ[q˔=[NP]޵oGOx}*Ӳ)֔z־wړ d`ZİA+~'W(+Jw=v~UܢuIQAm* aƹ 8OS!vpt@ ˮ!$T%DCDS0D$'8W20l/M*KcٲelYN-!Wp-`i*;~tpegR_һMAǖۦ>/jjxfذ+*53{մQgm'o~ n*7`*Aˊ6iȌ@_jZo-BCco΍9G`^`BYqUށ!K0P-9y衇Ň.|q 0:t((aBiکe㯵e9W93iwDQp&C>dXF"KVdd y͆.0J=PKcQ MVp?K{' !xr1$qh >48n R!m,f˦>DGFm@c,,#jj7GqT)@ТE9pS#/;t١=1b(ra$g:27HWPSGp*Nb#T(>Krlh{/H 5XaE'i'AhP> ^aDjqvPa̧lTO9j5 pQQvyFX~lVJq 'zH yIX]veAG8OQtɻDf0w/Oz\WP^sqжi ȫH:2ׂ'*p E5W8P^uWEԗ; &o{v]U@1,L"Rrď(^`}׉ /V'sK o@~fpF Lt0!ҳ> L|ׯ_Oz+cJ7;LΆF`vJGy9RڭgOKFI ϛ͔dt0{\}cyM N\:wPؠ-YW tv]طL}5cqQBN޶/h>llouՊ$l`0]zaUμEfՂlGuIa|K/TVZa(0bP0LRI2dq}Pa&.<;1he1`b haf9#38̜>Xj<NlО, %\s1)A;;6>rS {%g{8j#)eUf\H~Ij-RlUs|mC$ĂC910r*rBy[#,ުe,?h^W#!bL}(r(Bcs7hMZbK꥗oA AAn C2Ԇ8 X#Gg^Bck]*w,YLq `8~xöV!ҏ~2щkR P(ru`ճi e&^0ӮCաȠЀa;T3x8l&pȎ+DkÖ3O|oՐt( 18$ظq!(.cv6v)E:@B%=iP"жy*[x?xUdBr]dY*͌4Af*\9!1li)wޖ'p !L`\P0M>{JLkWЩK2$+1d8L}ii,XNbv8)Go7(voMy=݊܅ %y<g!yv ήhqC-NUnfx51IOPyA't0;k`=oPQb=LaB|6_C']mN`BvK 9z`8N|R|2Q l}b%az/fL'}Y:bHGa n*yM:-v'?IJ>!q8Cw61*x9CdҠa|8."Ԟ]e Q9M>'ԧtP D s k{ψ \*wtp1\G~?! y~3` |qC0ҨsUEp(O ;4;w:b.a-55B6uFAՑWSxzMB@7ZVÄrF۞=eBQL(cn= P,?)LG@9$pKd ` ا%a &9R +&t9 k8q<cO,``~P0Ð곺xopP(E.} 7%aB١?F&h>ƪݬaeB>,Q;f;6|Niɒ@HxR JD JJ4cHE8X WAQ2rɹl}w&&Zi]/J ad43$ 7a*p 9p縉A4N)'bO0&Yu.H<" 1QP!xC@9oxNP^7/v e )>ڶ @4` 1d*(r"3D7WD2eB)R-cY*͌4\k$TDΑ+vBa||'qg0v8ӟ$^S>a~Nq@^AqN )=TLȅj,C2!cʄax2;Jl%   xE@9EM/ 2YPF$?A@/ҏ~BH!$@Ù$+}&,"D /Ӡ8wr&DD~ʄL(]N^*q-Ld! akX]\7g䎔~?j\gUפJM`1,fFdABX2&=%t&6/&iE |!(9{JB,@:a#\G;L({^(Onc;$w0TiEJYFo6#F-iU4N)'AA@E@V&q&'v|scY*͌4a2ǼY ,iSBgx!ӯؽV*@#o|$$IF ! ّKr#IK"1L AI,$I^C$ @;O45rF K6m6^|J'Ix9M>'ԧLO+\&C߅ e8P&NhH1v*A@k-. !! \H&+Oy\7g e u Y  u2!qTd"Yu4 ҢY,EŇ}@9 e㝿ʓ (ga# i2!qT*وu4F L B@UWQ}ʄrdi![ ?H, &KBrԟLnU4N)' 5" DuOEDKN]J2z &'׎NPVM)t -hN&d;.[*\!IA@s qr:.)urHdխCP6:|}'斬ZiXdI;i}%>VB)N~ 0Sa(D kaPŅn5pFJ3#M hD/9GM9ʒ&=%Dhf =nv\TvKC܊+f̘Seee/q?uRD#&!+l,@y2z:. "ċ@qrxk*MzMxC:NǑX$ /Ӡ8wr7{5ǜPM8qĈO<+ ˦Nyrt]D ^(CV YdBs;. @" =h}ulYȱ pB:={~W{;w"!ƨH.4 M&ݹ ZpXGĐ,r,W>B+ө]vAa NI͛ӧkcS\Cr21S*kPHyA@u4َ $,WƎ;x`he&Lp9sͨQT'yW&B @'_11b$;A@r u4َ˵foy\cp 4v7ܡC?I9sfoʅ-7pFJ3#MxLjsX!Gdv\PeIz"K Yd;./ Eε.]J4{6ߕ 1dB"? C1NOxMIIk1vX hX$ /Ӡ8wrv:Qws1W ?\dIv![ ?H,JO%z!sɄ8~PeIz"NZyA :l%v^$Q꫘#k]ַ ) d4̪5V2^Gq^((rZ;z(W^^$YdG%sCUf}E'ap&?IҤ$KT@u4X$ /Ӡ8wrs, g̘A{nE$6m2{FQ BE,???@$A@WB]sw%02">ׁN9&?IҤ$sm3YFX>ۿ{"3H^AqN ])͚^, ّ˲1M#  )Z\Hf9ȥ=O>C v(A IJªqc% @, ّKiNvէ.BY  ,yM" @4" }UU= EA v֭[ v#&# %գ=as|5jT+W^`A̅ @ c25 @@zƌCwqFyE@5 d<}-{I[h.Y]}ڹs'_@X_L7oaPRHaBi۳5S}zt'ػwoJ  D@J1bݽ;zڶm=,)))9 BYgkGQ4|d$IZ%vhL" Q1<$}0 2`kLP5m& 4GD@jņYW"ܜO V#hw63r )SwtQkѢE>w><UB> 2r/;ؕ&hpҠXفh4sv@I%z%uOOFx{e&'WxUWbT={-o{RlR伞7:sL,ϟ?E:ȑ#azbʔ)hے  `>R]&䗕}طgOs L V+VZ >\_ ڈ3\Xt^Cp_Fkl3   d"'A@A@D@V`KA@A@A E.OA@A@D@t)   d6ev   x*q6lWȾO>֑=XOa"4 `FGd<Kߟ"I:_3rJ^pذarV  @V! \ ՉtSNU3FrtrwީR@TO&1ԟ,1w_tftD`_B2J_(~N#N1K{Ξ=!^5k 'tXaA\Zt #'!BFtx  vp,A@y\(;weȑ#^ S1A;wF) )TkBT%4m@WkWST\3-`.TF*hP. ٷ~^x5 J&|A!qEu@@MR:ÅNWLCI1܎ KBG5N" j5qiHn52FkCOtVNYIt$@;ڛ~řx9⩫ºr@eh t%}//AI|0 .£GUM%W4pUBU=uOQkZ$Γ6, K:)I>/Q.GEB@ϰn7-@lXU\_'SGPg׮&z8nR>w71Q9֩8"Tp烮hf*ZQ*Ժ{B5coر;@C׶݄Yǩ/:[wX֜+g)5;v^ cggP9nYehQHo GKݒ?%ΣQ~&IDAT5TNG%c n<Ѵ05lpvh@ u.u$W--&lyaxKCw=$$y XKh~ORwS R{ZE.mކ__nұQVBNB]爆 ׻y$lbzKm;6`Z7r7>"lru1a7oju:KƻZn̳sd`_ 5U ‡z! \~eT:xVanLζaEkF$tչb5p3Ox:Xbn]aƟ5ݖD bnWERkĹyBn{.W ͓k*D_}2>^pn"6WrZ[VH:qs!S_4<;(r<6T׬a\ݾ3@5kvC咀c8T?<fuF>6%X|91@3A>nln fa^W_MON96s9nja ֯_ ;4),M8Xv:idŕh0ȡ%K ݲeKOțh.BYXFhժא 0 7E&83oyɓ$ ` qӺ袋 hBUV+VESL1# ='\\p#f'(oK.17/[,XexH~wun0b?Ij+# \~Tݯ:B)'B:(G"s{ R̓,bDZpـ*7”\ /;/vܙϜ93`\}jo[]J[x1ב<E.AYb0iWNHqR d[y$cZ8%~qakKs̗Ēk8)9s6tG[U.~砀jΞ 8TÞY0mC3,X=s=!Z=Q]]+3"S IRcRg϶(=}Q#(G_@Bҡj**c ' W \ ¥X@``%?] M;Ėk+0J6mڤYE.Xss5Z*!")BK閇_կ桻ʚyXFau kw Cٳ'XW4MDrvQ9~:9k>a|w“A TMKB.NPu&9U*}uP# Q63KyT_wEa8EF1Ϙ1c(͞={̉y6,RCoNdq0, )CweBN9RڵkYN4[{IWV$ i79ܰaH6ˣes/ rZ=GdZ믿<|@^ep \Ak 4IҺ3Uq}Y5Pep>s雬[zO1εSQlNy$3*O ݐ `ັB&&MDدJb @s5>nhHș;T &ڂW$ (+Crl8~z%y9%WwXm+~rG. +uYN|<ouansZ },咿jM ~iXʛAZ`CKŌ gHE@j#n|kd]{n"#\ :;ډU , q5 p`;#e!|!#zօ8Yh:BN<ae=u~<7˂4CSR#<x]8p@%C{Ns8pv>:dGKĀz$UaF}P >*+"@ R8ܫK̟:nѢEth*NhC#sj'D $ݠanCPבq<@՛'W[#_ж '1Bg(†5חy:a9pd<ﲚ -T\)^71.-<˜?yC# )}Q9=.+4@j4%M,>tu }PFy6s& / |XCo̝>Ϩ؏̪5+KLGCΒZ+` P=rReͳj\hS {WCEUC}Z#B˾/EtXBZDG6pXС>ΎGb@$Axu^Uu.^-gtM &˲ځ+\&5;5@'fIYh2A j^wAoHCUtU8_@y7`ԉ>^%Q>pϦvǀW,*[pWa k@9C4c*/j9aW&^;C-KivOMۍ|I{A@A@h+9sX5m4/~S.&srM79\8n y`єTrbG`ŊS>'9VAHxկ~u]ws,~95k|A*ɓbK3<}H.QtPA@A@1^AKV EA 1`5]ctOQ@DA@A@A@z8   A@T"  $T   $QS"   z"P    DKLU   ! NB%  @bE.1U!   (rz8   A@T"  $T   $QS"   z"P    DKLU   ! NB%  @bE.1U!   (rz8   A@T"  $T   $QS" nڵˍ*=ueY'kbM}:x/Gt Y(rYPRA@<0\xk͚5\ _ SX}G;v8gΜ+(ȑ#[lbŊ)TfUp}w+΂ =hB/[nESL`E$A@EN+A 0Ŝ1cTq]}f͚5dȐhvDn: Jĉv̙d$"{=HpxȠ6F`E@q~i4x76 (v_RiƎ;i$<V(G`E.X< `]5L1x{guuuV\s)S@7n$F;w#<}Ȏ1 uE[: |ȑ 7|ydӦM- PqP 6 hʜNhӦM+//?~8Cps ˽SN֝JV#i\ a#=}0P@|aQ4ذs:o67CsLI4'^g C ܡ2A@%]A ;?`z?v>|8rQpRt!9;B-Zp_~QΞ=; 2)w}Aހ]_~9AfީNIFrQr 8DZAO1t9l-:$'mys\f h:jBWJPS%+KĄF2Q2D`A@0p LHhsɓI+{1?a>ya\c۞:=YB젒)K/WY$_A@C q΂ ر#=\`|*SG'6h| mUUUxUTTGO Z ޺u+K.5j &A 8ЮHz2 UV 'Iܻwo>}C)<ǐf RH%4\b@ Hl 6@N;< *,,6ls&9[&!I JsFTT=\gNjvRF~ߕzbJLA ~~OA `3<T(xEע rb> 3! AbY C&t 6nn }EN%V.E U9Dbҷa[Im]\^̡Άu]@ՊWPdI#5TmB٬vUup SA@PENڃ !"NPlmfzUJskU Ѡ}ڰ8`e c&߬Qbfse{RFeE8-r4T mz2Յ5[M9;Y+l*iL8;;ּ1MlK(<픫CZՖA@2r ͎0"N,.xN;^|EՏ?6p  <[0 C+\Hkpa/ ~);y[5_7$G{937r4'``믿n(#.^J| ,b=/zA=C4|ꩧQnr\ վ}{!)r  5"5U)C&f' [v-=Β=jb:^9󪫮y8c ׇu$Q7pڂ>OB5!47d7HRUe˖=*"7l@cƌi[n*Ö-[P@DQ]p`xg[qN>/կ 7nPR  LDKfT %x;v8ڋeT:; ,Ȱ TRR6f$:R'& omAA`2b~oC ~Z% - aҮR =#A@H%"D A@ZxK儢:kW7ܜO@A, G E n:U[SM(3 6@ !dGL=azM9s=P6-ΩNJ{Y?ɒ-``aA[ر#va 2M/gdiW jCnݺH%IA@H,%jD0A@0gg(61t@ԟW>86SHGp`8K^lX`\#!d֬YG^wut1=JKA3F'`i )R\߾} 6QYSNbt.kܠe{~ HlKJ<Wܧ)MHR  0A I&q뭷:[ 8f(`΃=N"Oj:uv>ǛZ|ϰssYT$뮆cQvɼ6&f siӦ"Oc'J $$U ZtaAUHj\L(/떪HLjM׳ *2u )AMQ4T:6 Ey%@6!˜Wy" 881s'OlSJ5nYWu%Y UG&v %a*368xH8q jVl8G`$ ,%AG3gyX3[fO,*p1u*Xծ];D:00jFP?pK;ɔ>j JߟN\B. +;dp|T,(c8牦N Cۃ8't?lǩQ@\A@2Q2DHA@AK*W"#};<n喵k:Q 2bYJ  `}9Q4¬!'0(UC.SO=0B-.pl $QP "  8uP JC,,%acNcqtgBx Cr)&i%d @ skAJ^L`c V8 7د5l B hYTE.JZA@bDL|dLٷIENDB`$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 Fg{FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZ$$If!vh#v #vD #v :V F065 5E 5 44 FytNZmDyK >http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdfyK |http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdfDyK www.hemocue.comyK Hhttp://www.hemocue.com/yX;H,]ą'c^4 002 0@P`p2( 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p8XV~_HmHnHsHtHF`F  StandaardCJ_HaJmHsHtH2@2 Kop 1$@&5\H@H Kop 2$ / @&5CJOJQJaJ@@@ Kop 3$@&5CJWiMW&\F@F gKop 5 <@&56CJ\]aJLA`L Standaardalinea-lettertypeZi@Z Standaardtabel :V 44 la .k . Geen lijst >*`> EindnootmarkeringH*>+@> * EindnoottekstCJaJH@H Koptekst  p#CJOJQJaJRO"R Cursief standaard6CJOJQJaJBP@2B Platte tekst 2 6CJ]8B@B8 Platte tekstCJVZ@RV ,Tekst zonder opmaakCJOJQJ^JaJT^@bT Normaal (web)dd[$\$OJPJQJ^J*X`q* Nadruk6]F@F  BallontekstCJOJQJ^JaJVC@V Platte tekst inspringenx^4U`4 pp Hyperlink >*phfH'`H [Verwijzing opmerkingCJaJB@B [Tekst opmerkingCJaJPj@P [Onderwerp van opmerking5\DQ@D jPlatte tekst 3xCJaJ>@> -j0 VoetnoottekstCJaJ&O& gindex <O< g aflevering! :B*phNo!N V trefferkop15CJOJQJ\aJo(ph:2: Dcitation#dd[$\$<OB< D auth_list$dd[$\$: @R: /A Voettekst % p#0)@a0 A PaginanummerFV`qF KGevolgdeHyperlink >*B* phRoR lbOpmaakprofiel 11 pt@CJOJQJ^J4O4 Nfield-content2</< ilEindnoottekst CharT`T !  Geen afstand+ CJOJQJ_HaJmHsHtHToT %CTekst zonder opmaak Char OJQJ^J</< k0Voetnoottekst Char>&`> k0VoetnootmarkeringH*<o< %zVoettekst CharCJaJV@V (4  Lijstalinea 0^m$CJ8OJPJQJ^JtH @ 5PGemiddeld raster 3 - accent 1,:V10jQ@ jQ jQ Oj; OjQ OjQ O 441CJOJPJQJ^JaJmH sH tH 56B*\]ph56B*\]ph56B*\]ph56B*\]ph o! Xbold$o1$ XitalicPK![Content_Types].xmlN0EH-J@%ǎǢ|ș$زULTB l,3;rØJB+$G]7O٭VټlBpltpT(+[|`jz!֖Fe@nYk9[NlB ~mjeo@ߜ7:7 _V.ހ"F9NhI/ cζ+k_e (/bb|> 4aE)c긋㑠Xk!_ ieH}b艙~x : rfm$,z=2?/?3s?o <*Ç4&$Ghk9Fgl& Z*ToN1˲!no *]A$&Vhމb9pQ$ Ia.N&)0g^݈8f1`b(B*C] .X;u0 ɐjMڦ1eZ3ۉm-r"+00~Hxp\%rcV *#Sq= !a"e՜[JʪL..R(zP%漌iv@@@bU|!8Y۔8> n1iV DT:Nl`ucq3 m5\qU>Qo+eoU3'z$=w[xh%9#g8yQ?_<%XZEN1elܐf-a 0'C')ai_u+ l TEk{ZH(3ѡD)p\4Õ5v6bCb;F!X3mhE 8+PUյQgV7Vt.s9p hB AWدUi3i1Y$ˑ{>GuV~bGSVb_CYTVX.d)Y@vdI9Y^Ӷ72|SȺIBoej3.e;6A.?lvx Rma0`d_nBX/ʁ 6:+kP o Z2_]ѱ"bGh&bCu?paA?휎yst;1㘥Vhn<*m7ΝJgVnFSڞBiDPTpGm r۞2L[)R 둊!{@KNV.+eLE̕5{D j\k"(u& szS7Ɋ N#:~ l/ٍiGq(l뤣/-,>g͙ŋ va'vla!'[I$RV1BG SR%0F3uoPK! ѐ'theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsM 0wooӺ&݈Э5 6?$Q ,.aic21h:qm@RN;d`o7gK(M&$R(.1r'JЊT8V"AȻHu}|$b{P8g/]QAsم(#L[PK-![Content_Types].xmlPK-!֧6 0_rels/.relsPK-!kytheme/theme/themeManager.xmlPK-!2/ theme/theme/theme1.xmlPK-! ѐ' theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK] ||ҀԀ8XLNPRTVӐE57mĚ&8$TVڣFHЪҪuwíŭǭɭ˭ͭϭѭӭխ׭٭ۭݭ߭P~_acegi״ٴ۴ܶ޶ڹܹ޹ԼּټۼݼP.0246I2468:<>@B\^`bdfh/1,eaceprt6x[egily,."p     8 :     ACEGIK(suws)J|~"""###$%>''U(r)t)v)x)A**+++,,,z-|-~-2388889,>.>@9EG$K&KLULLLLMMMMMNPPP!RcRUSWSYS[S]S_SaSSSU []bcde fggiqj kkklomooppppbrsstyuyz{j{F|I|K|}=?A /C z qshݬ߬lní\]:ԹPսN|bWc h$ E  dk rD'u+ !!c"##:$$%%&&'(s)S*++,}-.v. //V0411R22355:617789:;o< ==>w?<@@A(BBwCVVWX YpYYZ[\]e^ __`=aabQccd"eeffghui-jbkllmn`oop@qqr s ttuDvv^wwx8yyzz{p|8}}~4.Łbфu)ŇE WS ˑLN0.5ŞstOGӧR˨I/_~P?°ӲxQo޸AԺgݻB̼̾Y׿E4G. Ac {G[ "aL`(iCge5oJdAXFK2x^q! %%%( ?z"(0B38>CGsJLNPRW\af ntaz̀ded%7h.WBr Q%6'.2 7CcVZ]ow{؅Ohܮ)KhFRG "i!*Z169V>XEHLOU\naciorxz2}~oԅ`lЬз-E.vgiklmoqrs    "$%')*,-.0134678:;<=?@BCDEGHIJKLMNOQRSUVXYZ[]^_abcdl#!q1111 2%2A2]2y222223383S3n3848P8Q=M]NNN!OfOOPaPPaQROdkMnWoopq>rr0sstu+vvwxyyyi{{|}}~Nʀ=`k#c(/0gADDDDE+ECE\ElE~EEEEEEEF#FIeޯe[ #P3 DXQ`Tqb \vhjnptuvwxyz{|}~  !#&(+/259>AFPTW\`ku{pXXX !(!!ӄ ^&)$(b7]m_XXXXXXX8@0(  B S  ?_GoBackZkruYabYZkyuYbbY>*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags PersonNameC*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter x 1,5 C10 mm15 cm2 liter38CLa Pia S ProductID' .67< HQM` %||_bjl}%+U_cmp u\_  !!P"X"A#J#####%%&&(() )++++=-N-.///=4A47:H:`:x:::%;,;J<X<>#>>>@@ECMCNCUCzCCCCCCCDD'D,DGD`DkDDDDDDDDDDD;FEF:GPGGGGGGG H,H2H6H8HEHHHIIIIIIJJ>L@L\L^LLLMM_NaNvNxN+Q:QTUhNhhhOiRiiiii%j:j;j>jjjj kkll lll,m/mmmnnooooooooppq qqqqq^rgrhrkrrrrrssssssss tt%t't*t3t4tBtLtNtttttu uuv vvKvNvw-w;wIwwwyyz zAzDz{ {3|9|:|W|ˀ.;ˑ|# t~).͜U]8Cաޡ%.}¤^sip +=@pum{&RWX_i|(7EXZ]8D>Koy'+6^jmWc "Yf:F<O'}2=%6>Ow O[ul"  ` i o x            `g FPp""""####&&W(b() ){))))=+G+,,e0m0n0s01T?Tull156CFP9ABIcy%'(*+-.01JK<>]_kpPNR37q24'BFJSW]ainsw)-KQU\`f\ijqrw!\'+48?Za &V[_f %/3:GH  %-FJV`h'<NW\bX]z,KMt pv%BFn#AJRVx}.BH'+JPTVX]af?C(.jnow ADbkx< '-BJnw[aps15T_clpt 2n 7<AG,01@is^glr u(0a;sx[_~NT]d    $ ( . 2 : > I N T c i        % 2 : > I N U Y _       6 ? D J N U         Z ` e k  W]bh 7B_n 7=AMQV6ACFG[u{ GQ7B_n.4EP!)-6:BFMQY]fkq!&~+3_cAI} %.15hlbdm}19ko     !2!9!:!I!Y!]!!!D"O"_"b"{"""""""####### $$$$#$*$$$$$%"%2%=%t%}%%%& &a&e&f&u&&&&&'''#'8'C'H'N'S'X'u''''''''( ( (&('([(-)0)_))))D*J***++A,D,,,,,------ .....X/Z/000 0'0+04080=0A0J000000000i1m1n1u1112!2'2,2?2J2N2S2Z2^22222 3,3u3y33333333333344#4(4/444=4W4i4j4q4w44445555G5K5L5[5555555?6b6d6j6n6w6{66777 7!7%7&757I7Q7V7a7e7n777777788&8,8185898D88888889 99999*:Q:z::,;5;;;;;;;9<<<?<C<D<M<N<R<u<y<}<< =$=S=Z======>'>+>0>5>V>a>>>>>>>> ??????????@@ @@"@#@'@H@Q@R@W@[@c@g@l@m@s@w@@@@@@@@@@@@AAAAAAABBBB%BIBMBBBBBBBBBBB1CCCZC^CcCkCoCzC~CCCC2D=D?DCDDDMDNDRD|DDDDDDDDDEEEEEEEEEEEEEEFFFFFFFFFFFGGG G GGGGGGGGGGGGH H HHHHHHHHHH II]IaIbIqIIIIIIIIIIJJJJJJJJJJJJJJJJ=K@KKKKKKKKLLMMM)N+N/N3N:N>NFNJNRNVNfNjNsNNNNNNNNNNNO OaOeOfOoOOOOOOP$P+PPPPPPPPyQ|QRR(RFRUR{R~RRRRRRRRRRR SSSSSS:S@SDSNSRSYSS%T'T,T.T5T9TATETLTQTVTZT_T`ThTTTTTTTUUUUUtVvVeWgWXMXXXY YYYTZWZZ [[[[[[\\\\] ]]]Q]\]]]K^Q^U^]^^^^^^^^^____````=`E`F`W`x``RaXacakaoawa{aaaa#b+bbcccccccccccccccd*d_dbdsdwdxdddddd}eeeeeeee7f;fmOmmmmmmmmmHnNnRnYnhnmnnnvnnnoo!o&o*o2oAoHoopp p$p)p9pApSpZpqq)q1qOqTqqqqqqqqqrr rrrrrrrrs ss&s5sBsssssssssstttttttttnuruuuuuuuuuuuuu vvvvvvvvvvw"w#wiwlww x-x0xHxMx^xixjxuxxxxxxxxxxyyyyyyyyy:zMzPzSzTzXzYzhzzzz7{A{F{{@|B||<}L}x}|}}}}}}}}}}}~~~~~@INTY`nv{267Fjlm1?@JhHv:ŃIKvǞ#1…Ʌ %'+4<Ƈ ,6W`~ňʈ҈  @F[e'dhĊΊ!'+3n}*15>PZs*. 6<KSaj#~$;Qɐ֐ Ǒ 5ْݒfܓqx̔ϔ{ە?KLVlʗΗ*[at~ߘ0@Vaej~ȚJNSZ^eǛ˛GSquޜ '|˝Z`dn#-17ƟڟHLM\os#08<BU\ǡ->Ghos|1<w)-`inrͦצئ19֧ܧ?Du *.PǬˬЬެ$/03Ϯڮ/>CGPP  <.=.    RR[[IIěěככqq``}}yyeehh$%19<GKGGnn33   FF***Y+4466??>DZFFyGG HFHHIIT@TVVFZYZt[[6^l^S___`aabbdNeLfdffghh3iOiiijAjjjk lll m,mmmnnpoonpppq&rhrrrssxtttuuvCvKvwwxyzGz{#{7  P:<$%'(*+-.01JKZ<k!W'I#MHSC{F\*!K!-)V)-.i112=2E5m57h889;; =8=??F@@EEHHHIILJNNPP{RR S7STUUUZ [b$cnMorttluuvwzzz{{H_R";ړ^Wy DTƚ,m[ͤܥf_IJAAdļvPP      RR[[IIěěככqq``}}yyeehh%%'((*+-.019<GJKK?@;<WABJK%R LMNnGGLMDLMNQRnw3<NOR0-Y|Bp 4 5 l   67m 6aCt  ] !y1FFi   !X!n!o!p!3""""$%%%&_&&&5'5'''''[([(\(](V)B**Y+++++,,,- .000000h1111112=2>2j2223334H444444m5n55b6666666666667 7 7 777777F7G7%888x:y:;;o;p;;;;;f<g<h<8=9=:=>>>>>???F@G@@@@@ AAABBBXCYC?DkDG(G)GGG$H%HTHUHHHHHIIwIIIII&JLJJ)N*NgNjNsNwNNNNNNNNNNNNNNNNNO~OOOOPPP@PAPhPiPPPPPPPPPP,T-T.TUUUZZ[[|e}e}e]fFnGnoop q qqqqqqrrttuuvvwyzz7{8{9{9{{{i}j}k}k}PYw˅ /0EFQR]_QQRSLJȇPO ""ʐː̐̐ גfgh]xyzVWX ȗ?U͘͘ΘϘ0@Aљҙ֙STŚƚ>?ܛݛ,STUVV#BCIKXY`bkltvxyן؟ٟ'(*+EFJKlno#%''+,8:;<JLMN\١ڡ['Jޥߥ!Ls;f&';$$QRmmnsuv(:<$$&'AEFGG*+./kkIJ}}~3DE+ PX_am|cXcm8B%P~F Tr*m<,Qyp#nr 1R|Z>)&kx^?.J c;Z/M./B $60\9PA:rJ5t>* VBlGK^C\ʝHEDKEEz,Fm %zH"QțJTTLHq3ZnP[[{X\xbS4]c]f b^Jm$aIvQHaīJ*e`}kpCr Jq!wVKwRcwx"xk8A{ ^`o()^`.pLp^p`L.h@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`OJQJo(hH^`o(. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH ^`OJQJo(o   ^ `OJQJo(   ^ `OJQJo( xx^x`OJQJo(o HH^H`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( hh^h`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(^`o()^`.pL^p`L.@ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PL^P`L.h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(hh^h`o(.h ^`OJQJo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(^`OJPJQJ^Jo(hH-^`OJQJ^Jo(hHop^p`OJQJo(hH@ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoP^P`OJQJo(hH^`OJQJo(hHhh^h`o(.h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(^`OJQJo(hHh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(^`o(. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`^Jo(.^`^J.pLp^p`L^J.@ @ ^@ `^J.^`^J.L^`L^J.^`^J.^`^J.PLP^P`L^J.^`o() ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohmm^m`OJQJo(hHh= = ^= `OJQJo(hHh  ^ `OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh}}^}`OJQJ^Jo(hHohMM^M`OJQJo(hH^`o(.^`.pL^p`L.@ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PL^P`L.hh^h`o(-^`o()^`.pL^p`L.@ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PL^P`L.h 88^8`OJQJo(h ^`OJQJo(oh   ^ `OJQJo(h   ^ `OJQJo(h xx^x`OJQJo(oh HH^H`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hH^`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHop^p`OJQJo(hH@ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoP^P`OJQJo(hH^`o() ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`o() ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(:^`OJPJQJ^Jo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(^`o() ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(opp^p`CJOJQJo(@ @ ^@ `CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(PP^P`CJOJQJo(+0\9q3Zc*m$6P~F ,Tr5t>>)X\|Zr 1S4]F* VBPA:J*eQyCr %zHq!wc;Z/ w}kp8A{m$aQ_amHED]^?.KEEb^Xcmwx"xK^CQHa#[[JTT./ ++         w                   ()k1  A3pH) !G !G g'p G{R6%i$d R66Zg'p G'?")k ;G'2i%S, "O&HW,@qG< (,gQ.Vj1G{iiii2mgm A3pHi6gQ.V 6%id6_A@qGGIZ Hd6*?nIGI6Z L "OeP/xcW] (, *_/xc7sv$dmgo gi%S,Vj) oV 6*ui67svHW,(QVoju|Euz{`#wc5oo =Bj F\`1 SGc9U$u4IJZv?{x 3 7 : wS @V 1 z ;T l~ sX g 7 [ | g s)MUcqu;"S[r(,7l=U[}T9M8B* 5csC! r1wC@*U7 IJ!`ZeGbVAWw#t(HPqJ p A!!D;!"7"H"J"`";W#:$P$W!%3t%u%#P&W&f'g'_9'y' (?O(]()A)`V)g)*?*K*u*+mj+P!,^,s,t,j-ip-/:.i_.O{./A/9/Fa/00Hy02 33Y&343nK3%474f415']5`5a5}56%6;6Lb6i7t8 858N8s8s8x8r|849@9D9GR9w9 :X:+[:{>;z;D<5H<a<#=~H=->c>v;?H?<@m=@_@}@\yAzA;B"B2uB%C@CgCyuCSD&.DVD#xD_EfF vFG^GgGiGI9IHIgIJHJgJijJ~J6PKlKTnKnKL:M3M4M%N8NWO3OPPPjZjhjkDk%lYlilmmEmE9v X_^gspO]C*Yc2MHN*p JGaM3y~I QfVz*+NpVi#gxwN[Io'q=nv/-8hC QI]rRO)DK8+Lt<#3cfk>mlWhl{z2?nKy@eO^N_%nz_.YivF 7>j}<.r!^Whu(\N'?_bZ,C,?De3.m\XSnoi(8K|g8"sF'~cPU:vU?MJ Nn I|(4Ntk!}9(9CppQ3 6:XkA - [JFAUXix4yx %[E~qhE## nst`}_VZ%]WgHz5 "*A}`5 :f09V>Hl6|-y%V$cMVxZ,6J6 _tMh3b;.T}a~ROd2haHJz7cu>?zjz}]/LXaob`y/lx.{&(BG@S>D+rEdy9wB5Sjgt1m3`7MLmCQgRv%'@7889]^_"""""||e@@@B@hj@<@h@@@ @Unknown Schulte01Schulte, RaphaelG* Times New Roman5Symbol3. * ArialIWarnockPro-Light7.  Verdana[TriniteNo1-RomConCambria7.@ CalibriGDanteMT-RegularEDanteMT-ItalicKDanteMT-RegularSCw.  k9?Lucida Sans UnicodeLucida Sans UnicodeI  MS MinchoMeiryoMWarnockPro-LightIt9AdvP7B72=AdvP4C4E749 AdvP26249AdvP7B6C9AdvPSFGC9AdvTimes9 AdvPAD839 AdvPAC40CAdvTT5843c571;" Helvetica?= * Courier NewI. ??Arial Unicode MS5. *aTahomaS.Arial Rounded MT Bold7@Cambria;WingdingsA$BCambria Math"q,ۆhGEhGE!488 3qKX?M32!xx ERICHTLIJN VOOR HET INSTELLEN OP EN GEBRUIK VAN CLOZAPINE (LEPONEX )RaphaelSchulte, Raphael+                           ! " # $ % & ' ( ) * Oh+'0( DP p |  HRICHTLIJN VOOR HET INSTELLEN OP EN GEBRUIK VAN CLOZAPINE (LEPONEX )Raphael758DA0E4.dotmSchulte, Raphael3Microsoft Office Word@Ik@'(^@&*w@cwhG՜.+,D՜.+,x4 hp   n.I.C.O.E8 FRICHTLIJN VOOR HET INSTELLEN OP EN GEBRUIK VAN CLOZAPINE (LEPONEX ) Titel 8@ _PID_HLINKSA<72http://www.elsaad.com/--http://www.azurpharma.com/D*http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/9http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/019758s054lbl.pdfn&http://www.hemocue.com/$2 ,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19330802Qy `http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cedro%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15076014yEfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Muscatello%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=150760149bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zoccali%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15076014 >http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdf  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry FΐwData n1Table^WordDocument 8SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8MsoDataStore=̐w=̐wS5HUSUWH3B1MZA==2=̐w=̐wItem  PropertiesUCompObj r   F Microsoft Word 97-2003-document MSWordDocWord.Document.89q